恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术治疗乙型肝炎病毒相关性肝癌的疗效评价

蒋世海

(广西科技大学第二附属医院肝胆外科，广西 柳州 545006)

恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术治疗乙型肝炎病毒相关性肝癌的疗效评价

蒋世海

(广西科技大学第二附属医院肝胆外科，广西 柳州 545006)

目的观察恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治疗乙型肝炎病毒相关性肝癌(hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma，HBVR-HCC)的临床疗效。方法收集HBVR-HCC患者76例，随机分为观察组和对照组，各38例。对照组采用TACE治疗，观察组加用恩替卡韦，比较两组治疗前后4、12、24、48周时丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HBeAg阴转率和转换率及HBV DNA值。结果随着治疗时间的延长，2组ALT水平均有不同程度的改善；观察组ALT水平在治疗12周、24周、48周明显低于治疗前(P<0.01)，且24周、48周时显著低于对照组(P<0.01)。观察组HBV DNA值随着治疗时间的延长逐渐降低，对照组HBV DNA值无显著变化(P>0.05)。观察组48周时HBeAg阴转率、客观缓解率(ORR)及疾病控制率(DCR)均明显高于对照组(P<0.05)。观察组总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)均较对照组明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)。结论恩替卡韦联合TACE治疗HBVR-HCC患者能有效抑制或消除HBV，促进ALT复常和HBeAg转换，改善患者预后。

原发性肝癌;恩替卡韦;肝动脉段性化疗栓塞;乙型肝炎病毒

原发性肝癌为临床常见的恶性肿瘤，乙型肝炎病毒为原发性肝癌的常见病因之一，约90%的患者受乙型肝炎病毒感染[1-2]。抗病毒治疗是乙型肝炎病毒相关性肝癌(hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma，HBVR-HCC)的基本治疗方法，手术治疗、介入疗法联合抗病毒治疗能有效控制肿瘤复发，降低转移风险，提高生存质量[3]。恩替卡韦为新型抗乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)药物，能够高选择性地抑制病毒复制，且不良反应少，耐药率低[4]，但由于上市时间短，其确切临床疗效尚未得到临床共识。本研究对比了恩替卡韦联合肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)与单纯TACE治疗HBVR-HCC的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2014年6月至2015年12月广西科技大学第二附属医院收治的HBVR-HCC患者，依据《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[5]诊断标准诊断为HBVR-HCC且无手术治疗指征的患者共76例。纳入标准：(1)经穿刺活检或甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)、腹部CT或磁共振等确定诊断；(2)临床资料与相关检查结果完整；(3)血清乙肝表面抗原阳性；(4)至少有1处可测的未处理靶病灶；(5)肿瘤发展所致器官衰竭或并发症为死亡的根本原因。排除标准：(1)既往接受过抗病毒治疗、放疗和化疗；(2)合并其他重要脏器疾病；(3)1个月内发生过消化道出血，凝血功能受损情况；(4)重叠其他肝炎病毒感染或其他原因引起的肝细胞癌；(5)随访过程中因非肿瘤原因而发生死亡。将患者随机分为观察组和对照组，各38例。观察组男性31例，女性7例；年龄26～75岁，平均(49.81±5.51)岁；对照组男性32例，女性6例；年龄28～72岁，平均(50.74±5.49)岁。两组年龄、性别等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

对照组采用TACE治疗。按Seldinger方法自股动脉入路穿刺，通过造影定位确定肿瘤供血动脉后插管，尽可能接近灶体。在X线下将碘化油与化疗药物丝裂霉素或表柔比星混合乳化剂注入载瘤动脉内至载瘤动脉血流停滞时结束[6]；栓塞结束后再次行肝总动脉造影以评估栓塞程度及肝动脉其他分支的血流情况，每4～6周治疗1次，治疗时间根据患者情况可调整。观察组在对照组基础上加用恩替卡韦片0.5 mg/次，1次/d，于TACE术前1周开始服药。所有患者术后予常规保肝、对症治疗。

1.3观察指标

随访至2016年12月，比较两组治疗前及治疗后4、12、24、48周时肝功能指标，肝功能指标以丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)变化为判定标准；同时定期复查乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)阴转率、转换率及HBV DNA值。疗效评价按完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progression of disease，PD)进行评估。客观缓解率(objective remission rate，ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4统计学分析

2 结果

2.1两组治疗不同时段ALT、HBV DNA变化

治疗前，两组ALT水平、HBV DNA值比较无显著差异(P>0.05)。随着治疗时间的延长，两组ALT水平均有不同程度的改善；观察组ALT水平在治疗12 d、24 d、48 d明显低于治疗前(P<0.01)，且24 d、48 d时显著低于对照组(P<0.01)。观察组HBV DNA值随着治疗时间的延长逐渐降低，对照组HBV DNA值无显著变化(P>0.05)；两组治疗后各时间点HBV DNA值比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗不同时段ALT、HBV DNA变化

*P<0.01，与治疗前比较；#P<0.01，与对照组比较。

2.2 HBeAg阴转率及转换率

第48周时观察组13例(34.21%)HBeAg阳性患者中有6例转阴，阴转率为46.15%(6/13)；2例HBeAg转换为HBeAb，转换率为15.38%(2/13)；对照组未出现HBeAg阴转或HBeAg转换。观察组48周时HBeAg阴转率高于对照组(P<0.05)。

2.3两组近期疗效比较

观察组CR 2例，PR 16例，SD 13例，PD 7例，ORR为47.37%(18/38)，DCR为81.58%(31/38)；对照组CR 0例，PR 9例，SD 14例，PD 15例，ORR为23.68%(9/38)，DCR为60.53%(23/38)，2组ORR、DCR比较差异显著(P<0.05)。

2.4生存率比较

截至2016年12月，观察组存活20例(20/38，52.63%)，死亡18例(18/38，47.37%)，其中1例因Ⅲ度以上肝功能损伤、1例因严重肺部感染提前终止治疗；对照组存活11例(11/38，28.95%)，死亡27例(27/38，71.05%)，其中4例因Ⅲ度以上肝功能损伤提前终止治疗。

观察组总生存期(OS)为23.5个月，对照组为12.5个月，两组比较差异有统计学意义(P=0.037)，见图1；观察组无进展生存期(PFS)为8.4个月，对照组为6.6个月，两组比较差异有统计学意义(P=0.041)，见图2。

3 讨论

HCC发病率逐年上升，病死率位居我国恶性肿瘤致死率第二位，其发病原因多因素、多步骤，HBV为主要致病因素[7]。HCC患者细胞免疫功能处于抑制状态，HBV病毒在体内不易被消除，持续复制的HBV DNA引起相关肝细胞大量坏死、组织病变，并发肝性脑、上消化道出血和病肝衰竭等，甚至导致死亡[8-9]。因此，抗病毒治疗主要是针对HBVR-HCC病因学的发生。

HBV核心内的DNA含量是考察病毒复制活动强弱最直接的评价，HBV DNA越高，表示病毒的复制越活跃[10]。因此，抑制HBV DNA的复制可阻止乙型肝炎肝硬化病情进一步发展[11]。化疗、手术等治疗手段使患者免疫处于抑制状态，进而使病毒进一步复制[12]。抗HBV药物主要有干扰素和核苷类似物两类[13]。恩替卡韦为嘌呤类衍生物，可以抑制乙肝病毒多聚酶活性，其结构为鸟嘌呤核苷类似物，能够高效、快速抑制HBV DNA装配和延伸，且具有高耐药基因屏障，尤其在初始治疗患者中能发挥强效、迅速的抗病毒作用[14-15]，通常在治疗4周后起效，因此一般在治疗4周后复查。作为一种非治愈性治疗方法，TACE可明显延长HCC患者的生存期，尤其是中晚期患者，但可导致HBsAg阳性患者病毒的再激活[16]。研究[17]已证实，TACE联合抗病毒治疗可有效降低HBV DNA载量，减少肿瘤复发和转移，延长患者生存时间。

本研究采用TACE联合恩替卡韦治疗HBVR-HCC患者，并与单纯TACE作比较，结果显示，观察组在治疗12周后ALT水平明显低于治疗前，且低于对照组，HBV DNA值随着治疗时间的延长逐渐降低；第48周时观察组HBeAg阴转率为46.15%(6/13)，转换率为15.38%(2/13)，对照组未出现HBeAg阴转或HBeAg转换，观察组48周时HBeAg阴转率明显高于对照组，与Kim等[18]研究结果一致。此外，观察组治疗后HBV DNA及24周、48周时ALT水平较对照组明显降低，且观察组因严重肝功能损伤提前终止治疗的人数有减少趋势，与Sun等[19]研究结果相似。导致HCC患者生存期缩短的主要原因是肝内复发及转移，HBV病毒负荷或间断上升的ALT水平已被证实是HCC TACE治疗后复发的高危因素。本研究结果亦显示，观察组ORR、DCR明显高于对照组，OS、PFS明显长于对照组，说明TACE联合恩替卡韦抗病毒治疗能有效改善HBVR-HCC患者的近期疗效，延长术后生存时间。

综上所述，恩替卡韦联合TACE治疗HBVR-HCC患者能有效抑制或消除HBV，促进ALT复常和HBeAg转换，改善患者预后，患者因此能够获得更多的根治性治疗机会，最终转化为生存上的获益。但由于本研究样本量小，无法充分说明恩替卡韦的疗效，需后期进一步扩大样本开展相关性研究。

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EvaluationontheefficacyofentecavircombinedwithTACEinthetreatmentofHBVR-HCC

JIANG Shi-hai

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheSecondAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofScienceandTechnology,Liuzhou545006,Guangxi,China)

Objective：To observe the efficacy of entecavir combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in the treatment of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (HBVR-HCC).MethodsThe totally-enrolled 76 patients with HBVR-HCC were randomly divided into observation group and control group,38 cases in each group.The patients in control group were treated with TACE alone,while those in observation group were added entecavir.The levels of alanine aminotransferase (ALT),HBeAg negative-conversion rate and conversion rate as well as HBV DNA value were all compared between two groups before and 4,12,24,48 weeks after treatment.ResultsALT levels in two groups improved by varying degrees with time went on.12,24 and 48 weeks after treatment,the ALT level in observation group was significantly lower than that before treatment (P<0.01),and ALT levels 24 and 48 weeks after treatment were markedly lower than that in control group (P<0.01).HBV DNA value in observation group went down gradually as time went on,while that in control group didn’t change obviously (P>0.05).HBeAg negative-conversion rate,objective remission rate (ORR) and disease control rate (DCR) at the time of 48 weeks in observation group were all higher than those in control group (P<0.05).The overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in observation group were obviously longer than those in control group,and the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionFor the patients with HBVR-HCC,entecavir combined with TACE can effectively inhibit or remove HBV,promote ALT normalization and HBeAg conversion so as to improve the prognosis.

Hepatocellular carcinoma;Entecavir;Transcatheter arterial chemoembolization;Hepatitis B virus

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.015

广西壮族自治区卫生和计划生育委员会科研课题(Z2015696)

2017-05-02

蒋世海(1975-)，男，副主任医师。E-mail:3014297206@qq.com

时间： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.032.html

1005-3697(2017)05-0701-04

R735.7

A

(学术编辑任亦星)

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