中药联合免疫抑制剂在重型再生障碍性贫血中的应用

刘佳

(苏州大学附属第三医院血液科,江苏 常州 213000)

中药联合免疫抑制剂在重型再生障碍性贫血中的应用

刘佳

(苏州大学附属第三医院血液科,江苏 常州 213000)

目的探讨中药联合免疫抑制剂在重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)中的应用效果。方法将31例SAA患者随机分为对照组(n=15)与观察组(n=16)。对照组给予免疫抑制剂治疗，观察组在对照组基础上给予中药方剂治疗。治疗后6个月，观察两组的临床疗效。结果治疗后，两组外周血液淋巴细胞亚群比例均恢复至正常水平，且观察组恢复程度优于对照组(P<0.05)；治疗后，两组血液中的IFN-γmRNA和IL-4 mRNA相对表达量明显降低(P<0.05)，且治疗组降低幅度大于对照组(P<0.05)；治疗后两组骨髓增生较前活跃，且观察组更为明显。结论中药联合免疫抑制剂应用于SAA患者的临床效果好，外周血象恢复快，值得临床合理选用。

重型再生障碍性贫血;抗淋巴/胸腺细胞球蛋白;环孢素A;补肾活血

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2012年1月至2016年6月苏州大学附属第三医院收治的SAA患者31例为研究对象，均符合《血液病诊断及疗效标准(第3版)》中的SAA诊断标准。在签署知情同意书后，按照随机数字法分为对照组(n=15)与观察组(n=16)。对照组中男性8例，女性7例；年龄8～79岁，平均(31.81±11.82)岁；病程1个月～3年，平均(12.77±0.59)个月。观察组中男性8例，女性8例，年龄15～66岁，平均(32.43±12.02)岁；病程1个月～3年，平均(12.88±0.60)个月。两组一般资料经统计学分析差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1 基础治疗 为保证血红蛋白不低于60 g/L，血小板计数不低于10×109/L，日常给予成分输血支持；存在感染者给予抗感染治疗；出血症状者给予止血治疗；口服十一酸睾酮(安雄)40～80 mg，每日3次，促进造血；静脉注射人粒系集落刺激因子(苏州中凯生物制药厂或齐鲁制药有限公司)5 μg/(kg·d)，待中性粒细胞>1×109/L后停用。

1.2.2 对照组 给予抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)和环孢素A(CsA)免疫抑制剂治疗。对于第1次使用ALG /ATG患者，用药前需做过敏试验，每天使用前给予糖皮质激素和抗组胺类药物防止过敏。ALG 10～15mg/(kg·d)或ATG 3～5 mg/(kg·d)经500 mL 0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注12～18 h，持续5 d。每日分2次口服CsA，起始总剂量为6 mg/(kg·d)。CsA血清浓度维持在150～250 ng/mL即可，服药过程中每周监测2次CsA血药浓度，根据血药浓度适度调整。整个治疗疗程为6个月。

1.2.3 观察组 在对照组基础上加以补肾活血通络方治疗。方剂组成：枸杞子、鸡血藤各12 g，菟丝子、熟地黄各10 g，女贞子、墨旱莲各9 g，生晒参、当归各6 g，每天1剂，分早、晚2次，煎至150 mL，两餐中间服用，制马钱子1 g，分3次，饭后冲服，疗程为6个月。服药过程中以此为主方，根据患者病情辩证施治，调整剂量。偏肾阳虚者加肉苁蓉、巴戟天各10 g；偏肾阴虚者加山萸肉、黄精、龟板胶各10 g；肾阴阳两虚者加肉苁蓉、巴戟天、山萸肉、鹿角胶各10 g。

1.3观察指标

采用流式细胞仪检测治疗前后两组外周血液淋

近年来我国对外贸易是否充分反映了我国的劳动力成本的比较优势？随着我国劳动力增速减慢和资本快速积累，我国的比较优势是否发生变化？这些问题对于分析我国的经济发展态势和研究我国的经济发展战略具有重要参考价值。

巴细胞亚群，主要包括CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+CD56+细胞及CD4+/CD8+。采用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测治疗前后两组γ-干扰素(IFN-γ)mRNA和白细胞介素(IL)-4 mRNA相对表达量。治疗前后两组行多部位穿刺，观察骨髓增生情况。

1.4疗效判定

治愈：贫血消失，血象明显上升，血红蛋白稳定在120 g/L；缓解：贫血消失，血象略微上升，血红蛋白稳定在120 g/L；明显进步：血红蛋白上升，贫血症状好转，血红蛋白较治疗前增30 g/L；无效：贫血未消失，血象无改善。总有效率=(基本治愈+缓解+明显进步)/总例数×100%。

1.5统计学分析

2 结果

2.1临床疗效分析

观察组中基本治愈2例，缓解5例，明显进步4例，无效5例(其中死亡1例)，总有效率为68.75%；对照组中基本治愈2例，缓解5例，明显进步3例，无效5例，总有效率为66.67%，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2外周血液淋巴细胞亚群分析

治疗前，两组外周血液淋巴细胞亚群比例无明显差异(P>0.05)，但均与健康正常值有显著差异(P<0.05)；治疗后，两组外周血液淋巴细胞亚群比例均恢复至正常水平，且观察组恢复程度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 外周血液淋巴细胞亚群分析

*P<0.05，与治疗前比较； #P<0.05，与对照组比较；△P<0.05，与正常值组比较。

2.3 IFN-γ mRNA和IL-4 mRNA相对表达量分析

治疗前，两组IFN-γ mRNA 和 IL-4 mRNA 相对表达量无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组IFN-γmRNA和IL-4 mRNA相对表达量均明显降低(P<0.05)，且治疗组降低幅度更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 IFN-γ mRNA 和 IL-4 mRNA 相对表达量分析

*P<0.05，与治疗前比较； #P<0.05，与对照组比较。

2.4骨髓增生情况分析

治疗前，两组骨髓增生均处于低下或严重低下状态，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组骨髓增生较前活跃，粒红比值上升，红系粒系增生较前活跃，中晚幼红及杆状核、分叶核粒细胞上升，且观察组骨髓增生更为明显，出现巨核细胞升高。

3 讨论

SAA是因骨髓造血功能衰竭导致全血细胞急剧减少，死亡率高，预后差。SAA患者具有不同程度的贫血症状，皮肤、黏膜及内脏出血也是主要症状[4]。血液检查可发现SAA患者血红蛋白降低，血小板和中性粒细胞大量减少[5]。异基因造血干细胞移植是治疗SAA的最佳手段，但寻找合适供者的造血干细胞难度较大，若不能及时找到，则错过最佳治疗时机，死亡率高[6]。西医认为SAA的骨髓衰竭是由T淋巴细胞介导的免疫损伤，故临床多采用免疫抑制剂治疗，使得T淋巴细胞活化和增殖过程受到抑制[7]。中医认为SAA主要是因为先天禀赋不足，肾精亏虚，精血不足，气血生化乏源；或因外感六淫，邪毒入内，伤及肾脏，发为本病。《黄帝内经》曰：“精气内夺则积虚成损，积损成劳。”说明髓劳是由于精气内夺而引起。而《类证治裁》曰：“凡虚损多起于脾肾。”强调脾肾两脏为虚损之关键，而虚损最终及于肾，影响多脏腑阴阳。肾脏亏虚又可分为肾阴虚、肾阳虚及肾阴阳两虚等证。故补肾同时兼顾活血解毒成为中药治疗SAA的原则[8]。

SAA患者都存在T淋巴细胞亚群分布异常，表现出外周血CD3+CD56+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+比例下降，CD3+CD8+比例升高[9]。T淋巴细胞亚群分布异常，细胞因子分泌失调，产生过量造血负调控因子，例如IFN-γ、TNF-α、IL-4等，表现出明显的造血抑制作用。可见恢复正常的T淋巴细胞亚群比例是治疗SAA的关键所在。本研究中药方剂中菟丝子、枸杞子、女贞子、墨旱莲补肾益精；生熟地黄滋阴补血；生晒参、当归益气养血；鸡血藤、制马钱子活血通络。ALG/ATG为一种多克隆抗淋巴细胞血清，是采用人的、淋巴细胞、胸腺细胞作为免疫抗原对猪、马、兔等哺乳动物进行免疫，再纯化后产生的[10]。其可刺激造血生长因子产生，同时选择性杀灭活化T淋巴细胞，清除功能异常T细胞，抑制其产生造血负调控因子CsA较强的免疫抑制作用来源于阻断T抑制细胞活化和增殖，封闭T淋巴细胞表面受体即可阻断T抑制细胞的活力；CsA还可调整T淋巴细胞亚群比例，抑制IFN-γ等造血负调控因子的生长[11-12]。中药方剂与免疫抑制剂联用后，比例失调的淋巴细胞亚群得以恢复，IFN-γ mRNA和IL-4 mRNA的表达量相比于治疗前、对照组均明显下降。中药联合多联免疫抑制剂可取得比单纯免疫抑制剂佳的临床疗效，分析原因为：(1)单纯的免疫抑制剂治疗所具备的选择性刺激、抑制作用具有局限性[13-14]；(2)单纯的免疫抑制剂治疗没有中药方剂的补肾生髓作用，机体内的造血干细胞贮备不足，或疾病导致其耗竭[15]。

综上所述，中药联合免疫抑制剂治疗SAA优于单独使用免疫抑制剂，可调节机体免疫系统，促进造血功能恢复，降低免疫因子水平。但本研究观察时间较短，细胞免疫因子的长期变化及远期疗效还待延长随访时间。

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ApplicationofTCMcombinedwithimmunosuppressorinthetreatmentofSAA

LIU Jia

(DepartmentofHematology,TheThirdAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Changzhou213000,Jiangsu,China)

Objective：To explore the application efficacy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with immunosuppressor in the treatment of severe aplastic anemia (SAA).MethodsA total of 31 patients with SAA were randomly divided into control group (n=15) and observation group (n=16).Control group was treated with immunosuppressor,on which basis observation group was added with TCM formula.Clinical efficacy was observed in two groups after treatment for 6 months.ResultsAfter treatment,the ratio of peripheral blood lymphocyte subgroups was recovered to normal level in both groups,which was improved more significantly in observation group than that in control group (P<0.05).After treatment,the relative expression levels of serum interferon-γ (IFN-γ) mRNA and interleukin-4 (IL-4) mRNA decreased in both groups (P<0.05),which decreased more significantly in observation group than that in control group (P<0.05).After treatment,bone marrow proliferation was more active in both groups than before,which was more active in observation group.ConclusionApplication of TCM combined with immunosuppressor has better clinical efficacy and fast recovery of peripheral hemogram in the treatment of patients with SAA,thus deserving to be applied properly in clinic.

Severe aplastic anemia;Anti-lymphocyte/ thymocyte globulin;Cyclosporine A;Tonifying kidney to activate blood

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.05.020

常州市应用基础研究项目(CJ20159020)

2017-02-02

刘佳(1981-)，女，硕士，主治医师。E-mail：lj000_81@163.com

时间： 2017-10-10 02∶28

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20171010.0228.042.html

1005-3697(2017)05-0718-03

R556.5

A

(学术编辑雷枭)

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