口服小剂量氟康唑预防极低出生体重儿真菌感染的临床观察

李玉艳

（内蒙古通辽市医院儿科，内蒙古 通辽 028000）

口服小剂量氟康唑预防极低出生体重儿真菌感染的临床观察

李玉艳

（内蒙古通辽市医院儿科，内蒙古 通辽 028000）

目的观察应用小剂量氟康唑预防极低出生体重儿真菌感染的作用。方法采用回顾性对照分析的方法，选取2012年1月～2015年12月我院新生儿重症监护病房住院的极低出生体重儿，将前2年未使用氟康唑进行预防治疗的患儿作为对照组，共65例；将后2年使用氟康唑进行了预防性治疗的患儿作为预防组，共70例。所有患儿均为生后即来我院住院，入院后均给予保暖、监护、抗感染、肠外营养等对症支持治疗。预防组患儿生3天内均在出生3 d内给予预防性口服（或鼻饲）小剂量氟康唑3mg/（kg·d），2次/周，疗程4周，同时观察使用氟康唑后的肝功能及消化道等不良反应，比较两组住院期间真菌感染发生率。结果两组患儿性别、胎龄、中心静脉置管率、肠外营养时间、广谱抗生素使用时间、住院时间等情况均无统计学意义差异（P＞0.05）。预防组发生真菌感染1例（1.42%），对照组发生真菌感染7例（10.77%），P＜0.05；预防组用药后消化系统和肝脏系统的不良反应与对照组相应日龄差异无统计学意义（P＞0.05）。结论应用口服小剂量氟康唑可显著降低极低出生体重儿真菌感染的发生率，且具有较好的使用安全性。

氟康唑；真菌；药物预防；婴儿；极低出生体重

随着新生儿诊疗技术的迅速发展，近几年超低出生体重早产儿、极低出生体重早产儿的存活率出现了明显提高。但另一方面由于早产儿具有特殊性，更容易发生医院内感染，尤其是真菌感染已成为新生儿出现院内感染、进入重症监护室的主要原因，对我国新生儿的质量造成严重威胁。值得注意的是，由于新生儿发生真菌感染后不会出现典型的临床表现，因此早期诊断非常困难，进而可能提高患儿的病死率。所以目前国内外多数研究者认为应该将预防性治疗作为新生儿真菌感染的重要防治手段。本文即对口服小剂量氟康唑在极低出生体重儿防治真菌感染中的作用进行分析和探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月～2015年12月我院新生儿重症监护病房住院的极低出生体重儿，均为生后即来我院住院患儿。2012年1月～2013年12月未使用氟康唑进行预防治疗的患儿作为对照组；2014年1月～2015年12月使用氟康唑进行了预防性治疗的患儿作为预防组。

入组标准：（1）患儿胎龄均低于32周；出生体重未超过1500 g；（2）生后24 h内入院；（3）外周静脉或中心静脉留置针保留时间累计＞7天；（4）应用广谱抗生素时间＞7天；（5）使用过脂肪乳剂等肠外营养支持治疗；（6）医源性侵入性操作如采血、吸痰、静脉置管、气管插管等2次以上。

排除标准：（1）合并紫绀型先天性心脏病者；（2）存在其他先天性畸形需要接受外科手术干预者；（3）入院时存在肝功能损害者。

1.2 方法

所有受试患儿在入院后，依据病情给予抗感染、监护、保暖及营养支持治疗。试验组均在出生3 d内给予预防性口服应用氟康唑3 mg/（kg·d）治疗，2次/周，疗程4周。观察指标：比较两组住院期间真菌感染及药物不良反应发生率。于治疗第2、4、6周晨起空腹采血，检测谷丙转氨酶及胆红素水平等肝功能指标及消化道症状。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件，真菌感染发生率及中心静脉置管率比较采用x2检验，其余计量资料比较采用t检验，P＜0.05表示有显著差异。

2 结 果

2.1 两组患儿一般资料对比

对照组共65例，其中男34例，女31例，中心静脉置管50例；预防组共纳入70例，其中男37例，女33例，中心静脉置管52例，两者一般资料比较，无统计学差异，（P＞0.05）。见表1。两组患儿用药前转氨酶及胆红素水平比较，两者无统计学差异，（P＞0.05）。

表1 两组患儿一般资料对比（±s）

表1 两组患儿一般资料对比（±s）

组别n胎龄（周）出生体重（g）入院日龄（min）对照组6530.1±1.81195±11715.8±4.6预防组7030.3±1.61204±12017.2±5.1 P＞0.05＞0.05＞0.05

2.2 两组患儿高危因素的比较

两组患儿对照组中心静脉置管50例（76.9%）；预防组中心静脉置管52例（74.3%），广谱抗生素使用时间、机械通气时间、肠外营养时间、住院时间以及中心静脉置管比例等情况差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 两组真菌感染情况对比

预防组1例患儿发生真菌感染，发生率为1.42%；对照组7例患儿发生真菌感染，发生率为10.77%，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组患儿用药不良反应比较

预防组患儿用药后的肝功能与对照组比较无显著差异，（P＞0.05），见表3。

表2 两组患儿高危因素的比较（±s）

表2 两组患儿高危因素的比较（±s）

组别广谱抗生素使用时间（d）肠外营养时间（d）机械通气时间（d）住院时间（d）对照组15.8±3.922.4±4.18.2±2.447.8±7.5预防组16.2±4.121.9±3.87.7±2.246.7±7.2 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

表3 两组患儿用药后的肝功能对比（±s）

表3 两组患儿用药后的肝功能对比（±s）

组别总胆红素（umol/L）直接胆红素（umol/L）谷丙转氨酶（U/L）2W4W6W2W4W6W2W4W6W对照组124.9±10.872.7±18.428.4±7.219.8±5.612.7±3.27.8±2.245.6±8.135.6±5.928.8±9.7预防组126.1±11.274.4±19.130.1±8.121.1±6.012.5±2.08.1±2.447.1±7.837.2±6.431.1±8.9 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

对照组出现呕吐及腹胀者共28例，预防组发生呕吐及腹胀者共32例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨 论

近几年极低出生体重儿的存活率不断提高，在一定程度上提升了NICU真菌感染的发生率。相关的研究认为，早产儿因由于免疫功能低下，而且皮肤的黏膜屏障功能尚未发育完善，再加上出生后需要接受频繁的侵入性操作治疗和广谱抗生素干预，因此更易发生真菌感染[1]。早产儿发生真菌感染的危险因素包括了内在因素和外在因素[2]，内在因素为中性粒细胞功能降低、T淋巴细胞减少、表皮屏障破损、皮肤结构不成熟等，降低了患儿的免疫功能；外在因素则包括中心静脉置管、长期使用广谱抗生素、长期应用机械通气、肠外营养、外科手术、产后激素暴露等[3.4]。由于新生儿真菌感染可能造成一系列的近期或远期并发症，并导致神经系统异常发育，目前已引起临床医生广泛关注。研究表明与其他病原菌感染相比，真菌感染引起神经发育损害的发生率最高[3.5]，所以其预防较为重要。除尽量缩短肠外营养的治疗时间、减少广谱抗生素使用以及严格执行各种消毒隔离措施以外，即应用药物预防。目前，两性霉素B和氟康唑是临床常用的新生儿抗真菌药物，其中两性霉素B的肾毒性小、抗菌谱广、患儿耐受性好，因此被认为是新生儿抗真菌治疗的首选药物，在发达国家中得到了广泛应用。但是由于该药物的价格较为昂贵，因此在国内的应用受到了较大限制。而氟康唑对于早产儿真菌感染具有极高的敏感性，且价格相对较低，因此早产儿家属更容易接受。念珠菌属是新生儿重症监护室，特别是超低出生体重儿或极低出生体重儿，医院获得性真菌感染的主要病原菌[6]。氟康唑为三唑类抗真菌剂，常应用于酵母菌中念珠菌与隐球菌属感染的治疗，对白念珠菌与新生隐球菌效果较好，在临床中主要用于治疗上述两种真菌的感染。由于氟康唑通过口服或经静脉注射都能够发挥出相似的药代动力学特征，所以两种给药方式均可用于预防侵袭性真菌感染。国内张金萍等[7]对极低出生体重儿预防性使用氟康唑的安全性及临床疗效进行了meta分析，结果显示氟康唑的预防性应用能够明显降低极低出生体重儿的真菌定植率，进而减少真菌感染率，但病死率差异无统计学意义。国外也有研究表明该药物是预防早产儿发生真菌感染的最常用药物，而且用药后患儿均未发生明显的不良反应[8]。相关的研究[9]表明，在NICU新生儿的真菌感染预防性治疗中，氟康唑的小剂量使用能够获得较为理想的效果，因此表明针对存在多项高危真菌感染因素的新生儿，应预防性使用氟康唑。Benjamin[10－12]等在极低出生体重儿中的研究表明，氟康唑预防用药组与对照组相比，18～22个月后患儿的神经系统发育、耳聋或脑性麻痹等不良反应发生率没有统计学差异。Kaufinen等［13］研究发现小剂量低频次（3mg/kg/次，每周两次）的氟康唑的使用能降低高危早产儿机体形成念珠菌菌落的风险，进而推测低频率、小剂量使用氟康唑能够在很大程度上防止或者延迟真菌耐药性的出现。

本研究对我院极低体重儿在出生3d内即进行预防性应用氟康唑治疗，结果显示，与未采取上述预防措施的患儿相比，感染发生率仅为1.42%，显著低于后者（10.77%），提示预防性给予小剂量氟康唑在防止极低出生体重儿院内真菌感染方面具有重要价值。口服氟康唑最常见的药物不良反应类型为肝脏毒性和消化道反应。消化道反应为呕吐、腹泻、腹胀等，而肝脏毒性表现为机体中谷丙转氨酶水平升高，少数患儿可能发生肝脏内胆汁淤积，或者出现严重肝损伤[14]。本研究中，对照组和试验组消化不良反应发生率分别为43.1%和45.7%，差异无统计学意义。两组患儿肝功能指标比较显示，治疗期间两组转氨酶和胆红素水平并无显著差异，提示小剂量氟康唑治疗安全性良好。虽然目前还没有预防性应用氟康唑增加其耐药性的证据，但是还需要多年追踪研究进一步证实。

[1] 郑丽丽,夏红萍,谢利娟,等.早产儿真菌性败血症临床特点及血浆1,3-β-D葡聚糖检测意义.中国新生儿科杂志,2011,26:296-299.

[2] Almirante B,Rodriguez D.Antifungal agents in neonates:issuesand recommendations.Pediatr Drugs,2007,9:311-321.

[3] Le J,Tran TT,Bui I,et al.Time to initiation of antifugal therapy for neonatal candidiasis[J]].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(6):2550-2555.

[4] 李秋平,高 昕,黄捷婷,等.PNICU内早产儿真菌性败血症临床特点分析.临床儿科杂志,2010,28:531-534.

[5] Greenberg RG,Benjamin DK Jr,Gantz MG,et al.Empiric antifungal therapy and outcome in extremely low birth weight infants with nvasive candidiasis [J].J Pediatr,2012,161(2):264-269.

[6] Fridkin SK,Kaufman D,Edwards JR,et al.Changing incidence of Candida bloodstream infections among NICU patients in the United States: 1995-2004［J]Pediatri cs,2006,117(5):1680-1687.

[7] 张金萍,陈 超.氟康唑预防极低出生体重儿真菌感染有效性和安全性的Meta分析.中华儿科杂志,2009,47:891-897.

[8] Pappas PG,Kauffman CA,Andes D,et al.Clinical practiceguidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America.C.

[9] Benjamin DK,Stoil BJ,Fanar off AA,et al.Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants:risk factors,mortality rates,and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months[J].Pediatrics,2006,117(1):84-92.

[10] Benjamin DK Jr,Hudak ML,Duara S,et al.Effect of fluconazole prophylaxis on candidiasis and mortality in premature infants:a randomized clinical trial［J］.JAMA,2014,311 (17):1742 – 1749.

[11] 陈 莉.极低出生体重儿113 例临床分析［J］.中华全科医学,2008,66(07),704-705.

[12] 王春美,盛光耀,王颖超,等.伏立康唑治疗儿童肾脏疾病合并侵袭性肺部真菌感染35 例疗效观察［J］.中华实用诊断与治疗,2015,29(11):1136 – 1137.

[13] Kaufman D,Boyle R,Hazen KC,et al.Twice weekly fluconazole prophylaxis for prevention os invasive Candidainfection in high-risk infants of1000 grams birth weight.J Pediatr,2005,147:172-179.

[14] Manzoni P,Stol fi I,Pugni L,et al.A multicenter,randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates.N Engl J Med,2007,356:2483-2495.

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ISSN.2095-8242.2017.059.11646.03

本文编辑：王雨辰