观察阿昔洛韦干预急性视网膜坏死的不同时机对预后的影响

单 玫， 王 冰， 卢 岚， 陈 平

观察阿昔洛韦干预急性视网膜坏死的不同时机对预后的影响

单 玫1， 王 冰2， 卢 岚2， 陈 平2

目的比较阿昔洛韦不同用药时机对急性视网膜坏死(ARN)远期视力及并发症的影响。方法回顾性分析18例18只眼出现视网膜脱离的ARN患者的临床资料。根据开始使用阿昔洛韦治疗的不同时间点，将患者分为A组(未早期治疗组，10只眼，发病2～6周开始使用阿昔洛韦)和B组(早期治疗组，8只眼，发病2周内开始使用阿昔洛韦)。18只眼最终均接受玻璃体切除+硅油填充术。比较2组患者手术前后的视力、术中视网膜坏死程度以及术后高眼压、复发性视网膜脱离和视神经萎缩等并发症的发生情况。结果术前视力B组明显优于A组(P=0.004)。术中观察A组10只眼视网膜水肿、漏斗状脱离，蜘蛛网样坏死波及近全周视网膜，甚至赤道部后方；B组8只眼视网膜脱离较局限，坏死灶多位于视网膜周边。术后2月，A组视网膜中央血管闭塞、视乳头色苍白；B组视网膜中周部小血管闭塞，视乳头色淡红。术后复发性视网膜脱离A组(30%，3/10)高于B组(0，0/8)(P=0.216)。2组眼压无显著性差异(P>0.05)。术后1年，2组患者视力均有提高，B组明显优于A组(P<0.01)，且B组的视力提高值也明显高于A组(P<0.05)。结论ARN早期(2周内)全身使用阿昔洛韦等抗病毒药物可明显改善患者远期视力，对减轻闭塞性视网膜中央血管病变和视神经萎缩也发挥关键作用。

视网膜坏死综合征，急性； 视网膜脱离； 玻璃体切除术； 阿昔洛韦； 预后

急性视网膜坏死(acute retinal necrosis, ARN)是Akira Urayama教授于1971年首次描述，1978年正式命名为ARN[1]。1994年，美国葡萄膜炎协会指出，ARN诊断主要依据临床特征及病程发展特点，其临床诊断标准为快速进展的周边视网膜多发黄白色病灶，并发闭塞性动脉炎及玻璃体或前房炎症反应[2]。因ARN是临床少见的急重症，起病隐匿，故早期易误诊误治，进展期病情迅速恶化，视网膜严重坏死及脱离，最终造成视力丧失等严重后果。现笔者收集2008年4月-2015年4月因ARN并发视网膜脱离行玻璃体切除手术的患者18例18只眼，回顾性分析其临床资料，比较不同时机开始阿昔洛韦治疗对ARN预后的影响，以提高临床医师对ARN的认识，从而减少误诊误治，报道如下。

1 对象方法

1.1对象 18例中，男性11例，女性7例；年龄(47.72±6.99)岁(36～57岁)；受累眼共18只。诊断依据：(1)早期前葡萄膜炎；(2)病情进展迅速；(3)闭塞性动脉炎；(4)周边视网膜多发黄白色病灶；(5)晚期视网膜坏死最终并发视网膜脱离。

分组：(1)未早期确诊组(A组)10例10只眼，男性6例，女性4例；年龄(47.0±6.9)岁(36～56岁)。病程均>2周(2～6周)，视网膜脱离时间(4.650±0.709)周(4～6周)。误诊为虹膜睫状体炎4例，误诊为葡萄膜炎6例。(2)早期确诊组(B组)8例8只眼，男性5例，女性3例；年龄(48.6±7.4)岁(38～57岁)。8例均在发病后2周内确诊为ARN，视网膜脱离时间(5.313±0.651)周(4.5～6周)。

1.2方法

1.2.1药物治疗 A组10例一经确诊，立即予静脉滴注阿昔洛韦(山东益健药业有限公司，每支0.25 g；配制方法：0.75 g阿昔洛韦溶于250 mL的生理盐水中，终浓度为3 g/L[2])，每8 h使用1次，连续使用7 d。之后改为阿昔洛韦片(山东罗欣药业，每片0.1 g)口服，每次0.2 g，每日5次，连续用药12周[3]。B组8例于早期确诊后即刻使用阿昔洛韦全身治疗(用法用量同A组)。18例患者均予静脉滴注甲泼尼龙(比利时辉瑞公司，配制方法：80 mg甲泼尼龙溶于250 mL的生理盐水中，终浓度为0.32 g/L)，每日1次，共5～7 d，之后逐渐减量，减量及疗程视炎症反应及全身不良反应而定[4]。局部使用1%硫酸阿托品眼膏，每日1次；1%醋酸泼尼松龙滴眼液，每日4次。

1.2.2手术治疗 18例18只眼经阿昔洛韦治疗后，病情均未得到控制，均发生视网膜脱离。随即行患眼玻璃体切除+视网膜光凝+眼内硅油填充术，手术由同一经验丰富的医师完成。术中彻底切除玻璃体，剥离视网膜前增殖膜，切除坏死的视网膜组织，平复脱离的视网膜，在视网膜坏死灶周围行激光光凝，最后眼内填充硅油。

1.2.3观察指标 (1)2组治疗前及治疗后随访1年的视力采用标准对数视力表表示，指数和手动视力分别记录为0.01和0.001[5]；(2)记录术中视网膜坏死及血管闭塞严重程度；(3)随访记录患者术后远期并发症，包括高眼压、并发性白内障、复发性视网膜脱离及视神经萎缩。采用非接触眼压计(AT555，美国Reichert公司)测量术后眼内压；裂隙灯检查评价晶体混浊的类型及程度(依据LOCSⅡ标准[6])；眼底检查观察视乳头及周围血管表象，术后再次发生的视网膜脱离视为复发性视网膜脱离。

1.2.4随访情况 术后1～7 d每日观察眼部情况，包括视力(visual acuity, VA)、前房反应、视网膜贴附状态，眼压(intraocular pressure, IOP)水平，之后定期门诊复查至术后1年，行双眼VA、IOP、裂隙灯检查和双目间接检眼镜检查、彩色眼底照相。

1.3统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计学处理。经正态性和方差齐性检验，2组患者的年龄、病程和术后眼压符合正态性和方差齐性，采用两独立样本t检验；术前及术后最佳矫正视力和患眼视力提高水平的方差不齐，F值分别为14.613，26.582和16.020，P值分别为0.002，<0.001和0.001，采用两独立样本Mann-Whitney秩和检验；视网膜脱离发生率采用Fisher确切概率法比较。P<0.05为差别具有统计学意义。

2 结 果

2.1最佳矫正视力 术前最佳矫正视力A组为光感～0.1，B组为0.08～0.25；术后1年最佳矫正视力A组为0.05～0.15，B组为0.12～0.6，视力值均高于术前，且B组明显优于A组，差别具有统计学意义(P=0.001，表1)。

2.2术中视网膜情况 A组10例于玻璃体切除术中可见视网膜漏斗状全脱离，后极部视网膜大血管闭塞成白线，视网膜水肿、坏死波及近全周视网膜，甚至赤道部以后,网膜坏死呈大片蜘蛛网样。B组8例于玻璃体切除术中可见大部分视网膜脱离较局限，视网膜血管闭塞呈白线，但位置较为周边，视网膜水肿坏死灶也多位于较周边的视网膜(图1)。

表12组患者的年龄、病程、视力、术后眼压及复发性视网膜脱离发生率比较

Tab1Comparison of indexs in two groups of patients with ARNs including ages, duration of disease, VA, IOP and recurrent retinal detachment

分 组年龄/岁病程/周术前最佳矫正视力术后1年最佳矫正视力矫正视力恢复值术后眼压/mmHg复发性视网膜脱离是否A组(n=10)47．0±6．94．650±0．7090．035(0．018，0．085)0．120(0．095，0．150)0．075(0．050，0．103)27．00±2．633(30%)7(70%)B组(n=8)48．6±7．45．313±0．6510．135(0．105，0．188)☆0．400(0．225，0．500)☆0．265(0．120，0．338)☆25．29±1．9808(100%)

A：未早期确诊组； B：早期确诊组. 1 mmHg=133.3 Pa. 与A组比较，☆：P<0.05.

A：未早期确诊组；B：早期确诊组. a和b为A组术中视网膜表现；c和d为B组术中视网膜表现. a：视网膜呈漏斗状脱离，上方大血管闭塞呈白线(黄色箭头)；b：中周部视网膜水肿，大片坏死，呈蜘蛛网样(红色箭头)；c：通过浑浊玻璃体隐约可见视网膜色淡红，后极部网膜在位，未见视网膜大血管闭塞；d：周边视网膜水肿，可见坏死，裂孔形成，裂孔周围大量色素沉着(蓝色箭头).图1 ARN并发视网膜脱离行玻璃体切除手术术中视网膜表现Fig 1 The retinal manifestations in vitrectomy for ARNs complicated with retinal detachment

2.3术后并发症

2.3.1并发性白内障 玻璃体切除术后随访1年，所有患者均发生不同程度并发性白内障。浑浊形态为核性黄色至深黄色浑浊(N2～N3)。

2.3.2眼内压 术后1～7 d，2组患者眼压均出现不同程度升高(23～31 mmHg，1 mmHg=133.3 Pa)，后逐渐降至正常。最高值A，B组分别为(27.00±2.63)及(25.29±1.98)mmHg，2组比较差别无统计学意义(P=0.17，表1)。

2.3.3复发性视网膜脱离 A组患者10例于术后9～12月行硅油取出术，其中3例因视网膜坏死灶周围产生新的裂孔，使视网膜再次脱离，遂经二次玻璃体手术重新填充硅油后使视网膜复位；余7例取硅油术后随访1年，未见视网膜再脱离，复发性视网膜脱离发生率为30%。B组患者8例于取硅油术后随访1年，未见视网膜脱离。2组复发性视网膜脱离的发生率比较，差别无统计学意义(P=0.216，表1)。

2.3.4视神经萎缩 术后2月，眼底照相见A组患者眼底均呈现不同程度的视网膜大血管闭塞，呈白线样，视乳头色淡甚至苍白，提示ARN已波及视网膜大血管，且并发视神经萎缩(图2A)，而B组视网膜血管闭塞程度轻，且多为中周部小血管，视盘色泽呈淡红色(图2B)。

A：视网膜大血管仍然闭塞呈白线(黄色箭头)，视盘颜色苍白(*)，后极部散在小的斑片状出血灶(黑色箭头)，下方可见激光斑(蓝色箭头)； B：中周部视网膜大量陈旧激光斑(蓝色箭头)，血管形态尚可，视乳头色淡红.图2 术后2月散瞳眼底照Fig 2 Dilated funduscopic examination 2 months after vitrectomy

3 讨 论

视网膜脱离是晚期ARN最严重的并发症，发生率高达86%[7]。玻璃体切除手术是复位视网膜、恢复视功能的有效方法。国内外研究证实，本病视力预后较差，远期视力是评价本病预后的重要指标[8-13]。本研究中，18例ARN患者均使用了阿昔洛韦抗病毒治疗，病程进展至晚期均出现了视网膜脱离，并且均接受了玻璃体切除手术。2组患者除了接受阿昔洛韦治疗的时机不同，其他治疗方法均相同，但其相应的并发症及远期视力预后结果却相差较大，可见抗病毒药物使用的时机对视力预后可产生关键性影响。

本研究发现，A组从确诊到术后1年，其术前视力、术后远期视力、视力提高值均较B组差；且A组患者的术中视网膜坏死程度、术后发生视网膜大血管闭塞及视神经萎缩的可能性均较B组高。说明尽早使用阿昔洛韦对ARN的预后将产生积极作用，其可能原因有以下几点：(1)ARN是疱疹病毒感染所致，首先需要规范、足量使用阿昔洛韦等抗病毒药物[14]，以达到抑制病毒复制、减轻病毒对视网膜破坏的目的。本研究中，A组未早期给予阿昔洛韦治疗，因而很快出现视网膜坏死，且程度较重；而B组由于早期给予阿昔洛韦抗病毒治疗，即使病情进展至视网膜脱离，视网膜坏死的程度也明显轻于A组。(2)本研究中，A组10例患者早期被误诊为虹膜睫状体炎或葡萄膜炎，治疗上不仅未使用阿昔洛韦，反而给予糖皮质激素治疗，从而使病毒复制增强、加重了视网膜坏死及视网膜大血管的闭塞程度，使得视网膜脱离术后尽管解剖复位良好，但视网膜功能发生不可逆性损害，甚至并发视神经萎缩[15]。因此只关注眼前段炎症反应，忽略对玻璃体视网膜尤其是周边视网膜的详细检查，不重视葡萄膜炎病因的探究，草率地给予全身糖皮质激素治疗，可能使病情迅速恶化。所以临床上对葡萄膜炎的诊治，尤其在感染性或非感染性葡萄膜炎尚不明确的情况下，必须谨慎使用全身糖皮质激素治疗[13]。(3)由于A组阿昔洛韦治疗不及时，视网膜闭塞性血管炎及坏死区域迅速扩大到后极部，术后闭塞性视网膜中央血管病变、视神经萎缩表现较B组严重。这也是其视力预后明显低于B组的主要原因。Witmer等分析其相关机制，认为可能与疱疹病毒感染、神经性血管炎、视神经鞘内包裹性分泌物造成的压迫性缺血、炎症和坏死相关[15]。Almeida与Hillenkamp等通过临床试验研究也一致认为，ARN视力预后差的主要原因是闭塞性血管炎使视网膜、视神经缺血，最终导致视神经萎缩[5,16]。

术后并发症方面，2组患者均发生不同程度并发性白内障，推测原因为ARN导致血眼屏障破坏，以及玻璃体腔填充硅油导致眼内环境改变，使晶状体代谢异常所致。术后2组眼压比较，差别无统计学意义。说明2组患者术后眼压升高可能仅仅是由于玻璃体切除手术操作引起的。当手术操作的影响消失后，眼压逐渐恢复正常。因此，眼压的升高与其他因素，如阿昔洛韦治疗时机并无明显相关性。

此外，在术后复发性视网膜脱离发生率方面，尽管2组结果差别无统计学意义，但通过观察术中视网膜水肿坏死灶、视网膜血管闭塞的范围及程度，发现A组出现复发性视网膜脱离的可能性较大。产生该统计结果的原因可能是由于病例数较少，需进一步收集病例，加大样本量以进一步论证。

综上所述，ARN病情进展快，即使已发生视网膜脱离，在疾病早期(2周内)使用全身阿昔洛韦等抗病毒药物，可以影响远期视力恢复、降低闭塞性视网膜中央血管病变和视神经萎缩的发生，对该病的远期预后具有决定性作用。

[1] Wong R W, Jumper J M, Mc Donald H R,etal. Emerging concepts in the management of acute retinal necrosis[J].BrJOphthalmol, 2013,97(5):545-552.

[2] Holland G N. Standard diagnostic criteria for the acute retinal necrosis syndrome. Executive Committee of the American Uveitis Society[J].AmJOphthalmol, 1994,117(5):663-667.

[3] Chang S, Young L H. Acute retinal necrosis: an overview[J].IntOphthalmolClin, 2007,47(2):145-154.

[4] Al-Dhibi H A, Al-Mahmood A M, Arevalo J F. A systematic approach to emergencies in uveitis[J].MiddleEastAfrJOphthalmol, 2014,21(3):251-258.

[5] Almeida D R, Chin E K, Tarantola R M,etal. Long-term outcomes in patients undergoing vitrectomy for retinal detachment due to viral retinitis[J].MiddleEastAfrJOphthalmol, 2015,9:1307-1314.

[6] 葛 坚. 眼科学[M]. 2版. 北京:人民卫生出版社, 2010:278-279.

[7] 张承芬. 眼底病学[M]. 2版. 北京:人民卫生出版社, 2010:728.

[8] Lin P. Infectious Uveitis[J].CurrOphthalmolRep, 2015,3(3):170-183.

[9] Meghpara B, Sulkowski G, Kesen M R,etal. Long-term follow-up of acute retinal necrosis[J].Retina, 2010,30(5):795-800.

[10] Flaxel C J, Yeh S, Lauer A K. Combination systemic and intravitreal antiviral therapy in the management of acute retinal necrosis syndrome (an American Ophthalmological Society thesis)[J].TransAmOphthalmolSoc, 2013,111:133-144.

[11] Roy R, Pal B P, Mathur G,etal. Acute retinal necrosis: clinical features, management and outcomes--a 10 year consecutive case series[J].OculImmunolInflamm, 2014,22(3):170-174.

[12] Davis J L. Diagnostic dilemmas in retinitis and endophthalmitis[J].Eye, 2012,26(2):194-201.

[13] 温 鑫, 张美芬, 董方田, 等. 急性视网膜坏死综合征视力预后相关因素分析[J]. 中华眼科杂志, 2013,49(3):207-211.

[14] Shantha J G, Weissman H M, Debiec M R,etal. Advances in the management of acute retinal necrosis[J].ChinJOphthalmo, 2015,55(3):1-13.

[15] Witmer M T, Pavan P R, Fouraker B D,etal. Acute retinal necrosis associated optic neuropathy[J].ActaOphthalmol, 2011,89(7):599-607.

[16] Hillenkamp J, Nölle B, Bruns C,etal. Acute retinal necrosis: clinical features, early vitrectomy, and outcomes.Ophthalmology[J]. 2009,116(10):1971-1975.

ComparisonoftheEffectsofAcyclovirAdministrationTimeonthePrognosisofAcuteRetinalNecrosisSyndrome

SHANMei1,WANGBing2,LULan2,CHENPing2

1.DepartmentofOphthalmology,BeijingEdenHospital,Beijing100097,China;2.DepartmentofOphthalmology,FujianMedicalUniversityUnionHospital,Fuzhou350001,China

Objective To compare the clinical outcomes of acute retinal necrosis (ARN) with different administration time of Acyclovir.MethodsEighteen patients (eighteen eyes) with retinal detachment (RD) secondary to ARN were included in this retrospective analysis. Patients were divided into two groups according to the Acyclovir administration time. Group A, with ten patients, were treated with Acyclovir between two to six weeks after disease onset. Group B with eight patients, were treated with Acyclovir within two weeks. All patients further underwent vitrectomy and silicone oil tamponade for retinal detachment. Patients were followed up for one year. Pre- and post- operative visual acuity(VA), extent of retinal necrosis, level of IOP, rate of recurrent RD, and level of optic nerve atrophy were investigated in two groups.ResultsThe preoperative VA in group B were better than that in group A(P=0.004). During surgery, the edematous, spider-web like retina and funnel-shaped RD were observed in all cases in group A. The necrosis lesion might extended to posterior portion of retina. While patients in group B presented with localized RD, mild retinal necrosis and peripheral vascular occlusion. Two months after surgery, occlusive central retinal vasculopathy and optic nerve atrophy were observed in group A, which were absent in group B. The rate of recurrent RD in group A(30%, 3/10) was higher than that in group B(0%, 0/8)(P=0.216). There was no significant difference in IOP between the two groups. One year after surgery, VA improved in both groups and more significantly in group B (P<0.01). Similar finding was found in visual recovery value(P<0.05).ConclusionEarlier systemic Acyclovir administration may result in better clinical outcome compared to late Acyclovir administration in patients with acute retinal necrosis.

retinal necrosis syndrome, acute; retinal detachment; vitrectomy; Acyclovir; prognosis

R322.91; R774.1; R977; R978.7

A

1672-4194(2017)05-0334-05

2017-02-08

1.北京怡德医院 眼科，北京 100097；

2.福建医科大学 附属协和医院眼科，福州 350001

单 玫，女，主治医师，医学硕士

陈 平. Email: xhchenp@163.com

(编辑：何佳凤)