EGFR-TKIs在晚期肺腺鳞癌患者的疗效分析

曹燕青，王希成，彭苗，陈晓兰，丁颖

（广东药科大学附属第一医院 肿瘤科，广东 广州510080）

EGFR-TKIs在晚期肺腺鳞癌患者的疗效分析

曹燕青，王希成，彭苗，陈晓兰，丁颖*

（广东药科大学附属第一医院 肿瘤科，广东 广州510080）

目的分析EGFR－TKIs治疗晚期肺腺鳞癌患者的效果。方法选取我院2007年1月至2013年12月收治的34例晚期肺腺鳞癌患者，比较不同基因突变状态患者接受TKI治疗的有效率及PFS，采用Kaplan－Meier法进行生存分析。结果EGFR基因突变率为47．1% （16／34）。基因突变患者使用EGFR－TKIs的有效率和疾病控制率分别为38．5%和100.0%；而野生型患者的有效率和疾病控制率分别为0.0%和37．5%。EGFR基因突变型与野生型患者的中位PFS分别为15．3个月和1．9个月 （P＝0．004）。结论EGFR－TKIs治疗EGFR基因突变的晚期肺腺鳞癌患者效果较好，应对晚期肺腺鳞癌患者常规行EGFR基因突变检测。

腺鳞癌；表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂

腺鳞癌 （adenosquamous carcinoma，ASC）的发病率为0．4%~4%［1］， 是非小细胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC）中较为少见的病理类型。2004年世界卫生组织（WHO）关于组织病理的分类标准，诊断ASC要求在同一肿瘤内腺癌和鳞癌两种组织成份均要占肿瘤的10%以上［1］。近年来，ASC的发病率有上升的趋势，我国的一项大样本回顾性研究［2］报道的发病率为9．7%。这也可能与诊断技术水平的提高有关。由于发病率低，关于ASC的临床病理特征及基因的文献研究也较少，对于ASC的EGFR基因突变率，目前的报道［3－4］认为其与腺癌突变率相似。Jia等［2］对55例ASC患者分析发现，EGFR基因突变率为 38．2%。日本 Sasaki等［5］的研究发现，ASC中EGFR基因突变多发生在女性和不吸烟患者，这也与腺癌相似。ASC侵袭性高，很大一部分患者在初诊时已为晚期，因此需要寻找更加积极有效的治疗方法。靶向治疗对ASC的疗效也无统一结论，是否应对ASC患者常规进行EGFR基因检测也存在争议。本研究分析评估EGFR－TKIs对EGFR基因突变的ASC患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

回顾性收集我院2007年1月至2013年12月期间收治的34例肺ASC患者。分析患者的年龄、性别、吸烟史、功能状态评分等，肿瘤分期根据第七版非小细胞肺癌TNM分期标准（UICC国际抗癌联盟，2009年）。入组标准：所有患者均经组织病理学诊断为肺ASC（形态学诊断和／或免疫组化指标诊断）；所有患者均有可获得组织标本行EGFR基因突变检测；疗效评价根据影像学诊断评估。

1．2 方法

收集EGFR基因突变状态未知的患者的肿瘤组织标本，免疫组化应用于组织中腺癌成分和鳞癌成分的鉴别。使用ARMS法进行EGFR基因突变检测分析。临床疗效主要是依据影像学检查进行评估，患者每隔4~8周进行影像学检查，评价标准采用RECIST 1．1。 无进展生存期 （progression free survival，PFS）定义为使用EFGR－TKIs治疗开始至出现疾病进展或最后随访日期。主要观察终点是PFS和ORR，末次随访时间为2015年12月。

1．3 统计学分析

采用SPSS 20．0软件进行统计学分析，连续变量采用中位数与范围来描述，分类变量采用平均数与百分数描述，分类变量比较采用χ2检验，应用Kaplan－Meier法进行生存分析，双侧检验P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 患者特征

共纳入34例患者，16例 （47．1%）患者存在EGFR敏感突变。中位年龄为59岁 （31~80岁），18例男性，16例女性，12例患者有既往吸烟史，13例患者接受了肺叶切除手术，21例患者为ⅢB~Ⅳ期。

21例ⅢB~Ⅳ期患者均接受了EGFR－TKIs治疗，其中13例存在EGFR敏感，8例患者为野生型。11例患者既往未接受过化疗或仅接受过一线治疗，10例曾接受过二线及以上化疗。全组中位随访时间为29．5个月。

2．2 疗效与生存分析

在13例EGFR基因突变患者中，1例 （7.7%）患者的疗效评价为完全缓解 （complete response，CR），4例 （30.8%）患者的疗效评价为部分缓解 （partial response，PR），8例（61.5%）患者的疗效评价为疾病稳定 （stable disease，SD），有效率 （CR＋PR）为38．5%，疾病控制率 （CR＋PR＋SD）为100.0%。而在8例野生型患者中，3例 （37.5%）患者的疗效评价为SD，5例 （62.5%）患者的疗效评价为疾病进展 （progressive disease，PD），有效率为0.0%，疾病控制率为37．5%。

对患者各临床因素与无进展生存进行单因素分析发现 （表1），只有EGFR基因突变状态是无进展生存预后的影响因素，突变患者的PFS为15．3个月，明显优于野生型患者的1．9个月（P＝0．004），见图1。吸烟状态、性别、年龄、不同 EGFRTKIs及血清癌胚抗原 （CEA）水平均不是PFS的影响因素。多因素分析结果表明，EGFR基因突变状态是肺ASC患者接受EGFR－TKIs治疗的独立疗效预测因素。

3 讨论

ASC是NSCLC的罕见病理类型之一，但其侵袭性高于腺癌和鳞癌，易发生复发转移，其中50%以上发生脑转移，生存预后比腺癌和鳞癌差。ASC在成分上是具有腺癌和鳞癌的混合癌，但同时有自身基因特点，Bastide等［6］从基因水平对ASC、腺癌和鳞癌进行比较转录谱的研究，发现腺癌与鳞癌比较，有72个基因的表达不同；ASC与鳞癌比较，有40个基因的表达不同；ASC与腺癌比较，有39个基因表达不同，ASC有特异的基因表达。因此，ASC可能不只是单纯腺癌和鳞癌成份的混合，而是存在更复杂的机制。

表1 接受EGFR-TKIs治疗患者的基本临床特征及无进展生存的单因素分析

图1 EGFR突变ASC患者与EGFR野生型患者接受TKI治疗的无进展生存曲线

目前对ASC分子水平相关机制的研究包括DNA的非整倍体性、 杂合子缺失以及 TP53、Kras、 EGFR基因突变等［2,6－9］。现有相关文献［2,6－7］报道，亚洲ASC患者的EGFR基因突变率为27%~44%，在突变的ASC中，通过显微切割，其单独腺癌成份和鳞癌成份均同时存在EGFR基因突变，只有1例报道在鳞癌成份未发现突变。

对于EGFR突变腺癌患者，TKI治疗有效率可达70%~80%［10－13］。 但在非腺癌中， EGFR－TKIs的疗效似乎不如腺癌。日本Shukuya等［14］的一项研究统计分析了33例EGFR基因突变的非腺NSCLC患者，其中27例为肺鳞癌，3例为ASC，均接受Gefitinib治疗，有效率仅为27%，中位PFS仅为3．0个月，远低于腺癌患者。3例ASC患者均为21号外显子L858R突变，其中1例同时存在21号20号外显子T790M突变，仅1例患者的疗效评价为PR，2例患者的疗效评价为SD；PR患者的中位PFS大于5．3个月。因此，在非腺NSCLC中，突变ASC患者似乎能从EGFR－TKIs治疗中获益，多是个案的报道。

本研究回顾性分析了我院收治的34例ASC患者，其中21例患者接受了EGFR－TKIs治疗，结果显示，突变ASC患者的治疗有效率为38．5%，而在野生型患者中，治疗有效率为0.0%。EGFR突变患者的中位PFS为15．3个月，明显优于野生型患者的1．9个月，差异有统计学意义 （P＝0．004）。ASC虽然侵袭性较高，预后较差，但对于EGFR基因敏感突变ASC患者，从EGFR－TKIs靶向治疗中可明显获益，疗效与EGFR突变的腺癌相近。而且，多因素分析显示，只有EGFR基因突变状态是独立的预测因素，与不同的EGFR－TKIs、血清CEA水平、性别及吸烟状态均无关。

在非腺NSCLC中，ASC只占很小一部分，其中大部分为鳞癌，已有相关研究［14］表明，采用EGFR－TKIs治疗肺鳞癌患者的效果欠佳，即使是突变患者，其中位PFS也仅为3．0~4．7个月。Paik等［15］报道了一项相似的研究，13例初次诊断为非腺癌且均为EGFR基因突变的NSCLC患者，对所有病理诊断进行重新复习评估后，其中有4例诊断为ASC，7例诊断为腺癌，另外2例仍诊断为鳞癌。所有患者均接受Erlotinib治疗，对这部分患者进行分析，其PFS为12个月。4例ASC患者的中位PFS为12个月，而2例鳞癌患者的PFS分别为1．9个月和2．8个月。该研究结果也表明，EGFR－TKIs的治疗对EGFR突变的ASC患者有效，而突变肺鳞癌患者从TKI治疗中获益有限。

因此，对ASC应常规行EGFR基因突变诊断。但ASC本身的诊断就存在一定的困难，尤其对于小的活检标本，无论形态学和IHC都不能克服不全活检的问题，有可能只取到其中一个病理组织成份而误诊。Paik等［15］的研究中，有部分病例存在不同部分的活检标本，多点活检可提高诊断的准确性，但对患者的创伤较大。肺ASC若诊断为腺癌，仍常规行EGFR基因突变检测选择治疗方案；若诊断为鳞癌，结合临床特点，如吸烟状态、血清CEA水平等行EGFR基因突变检测，可提高检出率，更好地指导临床实践。

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Analysis on the Curative Effect of EGFR-TKIs in the Treatment of Advanced Adenosquamous Carcinoma of the Lung

CAO Yanqing,WANG Xicheng,PENG Miao,CHEN Xiaolan,DING Ying*
(Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University,Guangzhou 510080,China;*Corresponding author:DING Ying,E-mail:dy61321157@163.com)

ObjectiveTo analyze the effect of EGFR-TKIs in the treatment of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.Methods34 cases of patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung in our hospital from January 2007 to December 2013 were selected.The effective rate and PFS of TKI treatment were compared among patients with different gene states.ResultsThe EGFR mutation rate was 47.1%.The effective rate and disease control rate in EGFR-mutated patients with EGFR-TKIs were 38.5%and 100.0%respectively.The effective rate and disease control rate in EGFR wild-type patients were 0.0%and 37.5%respectively.The median PFS of EGFR-mutated and EGFR wild-type patients were respectively 15.3 months and 1.9 months(P=0.004).ConclusionsEGFR-TKIs in the treatment of EGFR-mutated patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung has better effect.EGFR mutation detection should be performed routinely in patients with advanced adenosquamous carcinoma of the lung.

Adenosquamous carcinoma;Epidermal growth factor receptor;Tyrosine kinase inhibitor

R734.2

A

10.3969/j.issn.1674-4659.2017.11.1534

2017－07－04

2017-09-11

曹燕青 （1987－），女，广东湛江人，医学硕士，住院医师，研究方向：恶性肿瘤综合治疗。

*通讯作者：丁颖 （1969－），女，山东籍，主任医师，医学硕士，研究方向： 恶性肿瘤综合治疗。 E－mail： dy61321157＠163．com。

（责任编辑：何华）