抗高血压药物普拉洛尔的合成研究

周石洋，杨善彬，*，张瑞雪

(重庆师范大学 a.化学学院；b.活性物质生物技术教育部工程研究中心 制剂工程研究所，重庆 401331)

抗高血压药物普拉洛尔的合成研究

周石洋a，b，杨善彬a，b，*，张瑞雪a，b

(重庆师范大学 a.化学学院；b.活性物质生物技术教育部工程研究中心 制剂工程研究所，重庆 401331)

普拉洛尔是一种β1肾上腺受体阻滞剂，具有抗高血压作用。报道以N-乙酰对氨基酚作为起始原料，先与2-氯丙醛发生缩合反应，再与异丙胺发生胺化反应，两步合成普拉洛尔。该合成路线中，所合成的中间产物和目标产物的化学结构均经1H NMR、13C NMR、MS等测试方法进行了表征。因该合成方法操作简单，收率高等优点，适用于工业化生产，有良好的工业应用价值。

普拉洛尔；缩合；胺化；抗高血压药物

根据世界卫生组织/国际高血压联盟(WHO/ISH)在1999年发布的高血压治疗指南中，规定健康成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90 mmHg作为高血压诊断标准[1-2]。全球人口高血压发病率已经超过10%，成年人发病率高达20%。我国高血压患者已经超过1亿人，并随着经济发展、人口老龄化等，高血压发病率有进一步增长趋势。高血压病因复杂，主要通过交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统进行调节[3-5]。目前抗高血压药物按其作用机理大致可以分为：抗交感神经药物、血管扩张药物、肾素血管紧张素药物、钙离子通道拮抗剂、利尿药物等[6-7]。普拉洛尔又名心得宁是一种β1肾上腺受体阻滞剂(β1受体阻滞剂)，该药具有抗高血压作用。普拉洛尔在20世纪60—70年代就已上市销售，但其合成方法等报道相对较少。目前合成该药物的方法有两种：①以N-(4-(环氧乙烷甲氧基)-1，2-环氧基丙烷作为起始原料，经胺化得到普拉洛尔；②以N-乙酰对氨基酚为起始原料，进缩合，胺化等步骤合成普拉洛尔。这两种合成普拉洛尔的方法都存在不少缺点，方法一中的原料较贵，方法二中的总收率低(仅40%)，操作不易等缺点，因此工业化成本较高，不适用于大规模工业化生产。本课题组结合现有的合成方法，加以创新，设计新的合成路线，该合成路线同样以N-乙酰对氨基酚为起始原料，先与2-氯丙醛在碱性条件发生缩合反应，再与异丙胺发生胺化反应两步合成普拉洛尔。该合成路线具有操作简单，对生产条件要求低，在最佳反应条件下其总收率为70.8%，远高于现有合成该药物的合成方法。该合成方法适用于大规模工业化生产，具有良好的工业应用价值。普拉洛尔的合成路线如下：

式1普拉洛尔的合成路线
Scheme1SyntheticrouteofPractolol

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

ZRD-1全自动熔点仪；1H NMR和13C NMR用Brucker ARX-300型核磁共振仪测定，内标为TMS，CDCl3作为溶剂；Agilent 1100 LC/MSD质谱仪；CE-440元素分析仪；所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成实验

1.2.1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛的合成

取N-乙酰对氨基酚0.10 mol、氢氧化钠0.10 mol和相转移催化剂TEBAB 0.005 mol置于250 mL圆底烧瓶中，再加入100 mL二氯甲烷溶剂搅拌至均匀，恒压条件下缓慢滴加0.13 mol 2-氯丙醛。滴加完毕后升温回流8 h，待反应完成后，静置、冷却、过滤、干燥，用甲苯重结晶、抽滤、干燥得白色晶体3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛纯净物，产率92.1%，熔点：120～122 ℃，1H NMR(300 MHz，CDMCl3)δ：9.86(s，1H，-NH-)，9.72(m，1H，-CHO)，7.45(m，2H，Ph-H)，6.84(m，2H，Ph-H)，4.27(m，2H，-CH2-)，2.82(m，2H，-CH2-)，2.06(s，3H，-CH3);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ：168.9，158.7，130.1，122.2，114.6，70.8，69.3，52.7，49.6，24.0，23.7;HR-ESI-MS m/z: calcd for C11H13NO3{[M+H]+}207，2 154 found 207.088 3;Anal.calcd for C11H13NO3C，63.76;H，6.32;N，6.76;O，23.16;found:C，63.77;H，6.75;N，6.77;O，23.15%。

1.2.2 普拉洛尔的合成

取上步合成的3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛0.10 mol和异丙胺0.15 mol置于250 mL圆底烧瓶中，再加入100 mL甲苯搅拌至均匀，升温回流6 h。待回流反应完成后，减压回收除去溶剂甲苯，得普拉洛尔粗品。将粗品加入到冰醋酸-水(体积比1∶1)混合液中，并搅拌1 h。待反应液完全溶解后，快速过滤，滤液用30%(质量分数)的氢氧化钠溶液调节至pH11～12，继续搅拌2 h后，静置，待沉淀完全后，过滤，滤渣用蒸馏水洗涤，干燥，得白色晶体普拉洛尔纯净物，产率77.2%，熔点：142～143 ℃，1H NMR(300 MHz，CDMCl3)δ：9.86(s，1H，-NH-)，7.45(m，2H，Ph-H)，6.84(m，2H，Ph-H)，5.52(s，1H，-NH-)，5.37(s，1H，-OH)，4.05(m，1H，-CH-)，3.95(m，2H，-CH2-)，2.83(m，1H，-CH-)，2.06(s，3H，-CH3)，2.65(m，2H，-CH2-)，1.06(s，6H，-CH3);13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ：168.9，155.0，130.1，122.2，114.6，78.3，59.9，46.2，40.4，24.0;HR-ESI-MS m/z: calcd for C14H22N2O3{[M+H]+}266.336 0 found 266.163 0;Anal.calcd for C14H22N2O3C，63.13;H，8.33;N，10.52;O，18.02;found:C，63.14;H，8.32;N，10.51;O，18.03%。

核磁共振氢谱图见图1、图2。

图1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛氢谱图Fig.1 1H NMR spectra of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

图2 普拉洛尔氢谱图Fig.2 1H NMR spectra of Practolol

2 结果与讨论

2.1 3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成条件的优化

合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛过程中，系统地考察了物料配比、催化剂用量和回流时间等因素对反应收率的影响，并对其进行优化。

2.1.1 物料配比对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响

在第一步合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛过程中，选取了不同的物料配比(摩尔比)进行了相关实验。实验过程中共选取了6组物料配比，在其他反应条件不变的情况下实验，其对合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛的影响见表1。由表1可见，随着配比增大，其收率不断升高，当物料配比为1∶1.3时，收率达最大，为92.1%，随后增大2-氯丙醛的量，其收率基本不变。物料配比关系到反应是否完全，2-氯丙醛用量的增加，有助于N-乙酰对氨基酚的充分反应，当达到最优物料配比后，再增大物料无作用，该反应已经达到最优值。故选择最优物料配比为N-乙酰对氨基酚(n)：2-氯丙醛(n)=1∶1.3。

表1物料配比对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响

Table1Effectofmaterialratioonthesynthesisof3-[4-acetyl]-1-aldehyde

序号N⁃乙酰对氨基酚(n)：2⁃氯丙醛(n)收率/%1234561∶11∶1 11∶1 21∶1 31∶1 41∶1 567 277 986 292 192 092 1

2.1.2 催化剂用量对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响

催化剂对合成反应的影响较大，催化剂用量直接关系到其反应收率的多少。在合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛过程中，选用TEBAB作为相转移催化剂，并对其用量进行了研究。在其他反应条件不变的情况下进行实验，催化剂用量对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响见图3。由图3可见，随着催化剂用量的增加，其收率不断提高，当催化剂用量为底物摩尔数的5%时，其收率最高，高达92.1%，之后再增加催化剂的用量时，收率不但没有升高，反而下降。主要是因为催化剂能够影响反应进程，当催化剂用量不断增加时，其反应不断接近反应完全，催化剂用量为5%时，其反应最完全，之后催化剂用量过多时，反应容易发生其他副反应，甚至过量的催化剂还能阻止其反应发生。因此催化剂用量不能不足也不能过量，在优化催化剂用量时，选择了催化剂用量为底物摩尔数的5%。

2.1.3 回流时间对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响

在合成3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛过程中，选取不同回流时间作为影响因素来考察。在其他反应条件不变的情况下，改变回流时间进行实验，其影响结果见图4。由图4可见，随着回流时间的延长，其收率不断升高，当回流时间为8 h时，其产率最高，达92.1%，继续延长时间，产率反而下降。出现这样的结果，主要是由于回流时间的长短对反应进程以及副产物生成都有很大的关系。回流时间不足，其反应很难完全，因此随着时间的延长，其产率不断升高，最后达到峰值。之后，由于回流时间过长，会有很多副产物的生成，从而导致产率的下降。因此在优化回流时间过程中，选取了8 h作为最佳回流时间。

图3 催化剂用量对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响Fig.3 Effect of amount of catalyst on the synthesis of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

图4 回流时间对3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛合成的影响Fig.4 Effect of reflux time on the synthesis of 3-[4-acetyl]-1-aldehyde

2.2 普拉洛尔合成条件的优化

在合成普拉洛尔过程中，系统地考察了物料配比和回流时间等因素对反应收率的影响，并对反应条件进行了优化。

2.2.1 物料配比对普拉洛尔合成的影响

在合成普拉洛尔过程中，物料配比对反应收率的影响较明显。实验过程中，选取了不同物料配比(摩尔比)进行相关实验，在其他反应条件不变的情况下，其物料配比对普拉洛尔合成的影响见表2。由表2可见，随着异丙胺用量的增加，其收率不断提升，当物料配比3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛(n)：异丙胺(n)=1∶1.5时，其收率最高，达77.2%，进一步增加异丙胺的用量，其收率没有明显变化，趋于平行。这是因为过量的异丙胺有助于3-[4-乙酰氨基]-1-丙醛充分反应，因此会随着用量增加，其收率同时提升。当异丙胺用量达到1.5时，达到反应最完全状态，再增加用量对收率没有影响。因此在物料配比优化过程中，选取了最佳物料配比为1∶1.5。

2.2.2 回流时间对普拉洛尔合成的影响

表2 物料配比对普拉洛尔合成的影响Table 2 Effect of material ratio on the synthesis of Practolol

图5 回流时间对普拉洛尔合成的影响Fig.5 Effect of reflux time on the synthesis of Practolol

在实验过程中，选取了不同的回流时间来考察其对普拉洛尔合成的影响。在其他反应条件不变的情况下，回流时间对普拉洛尔合成的影响见图5。由图5可见，随着回流时间的延长，其收率不断升高，当回流时间为6 h时，其收率最高，达77.1%，之后再延长回流时间，收率下降。随着时间的延长，其反应越来越完全，当回流时间为6 h，其反应最完全，再延长时间，会有很多副产物生成，从而导致产率下降。因此在选择最佳回流时间时，优化出回流时间为6 h，收率最好。

3 结 论

以N-乙酰对氨基酚作为起始原料，先同2-氯丙醛发生缩合反应，再与异丙胺发生胺化反应，两步合成普拉洛尔。实验过程中，分别对缩合反应、胺化反应条件进行了优化，在最优条件下，其总收率可达70.8%。该合成方法具有操作简单，收率高等优点，适用于工业化生产，有良好的工业应用价值。

[1] Baltzly R.Some diamine peptides[J]，Journal of The American Chemical Society，1942，64:2231.

[2] Sean M， Bruce H. Chemoselective reductions of nitroaromatics in water at room temperature[J].Organic Letters，2014，16:98 -101.

[3] Menegheli P，Rezende M C，Zucco C．Maroscaroli rezende and cesar zucco caboxylation of arenes[J]．Synthenetic Communications，1987，17(4):457-464．

[4] 周石洋，陈玲，杨善彬. 4-乙酰氨基苯酚的合成工艺研究[J]. 贵州师范大学学报:自然科学版，2016， 34:65-68.

[5] Chachignon H， Scalacci N，Petricci E，et al. Synthesis of 1，2，3-Substituted Pyrroles from Propargylamines via a One-Pot Tandem Enyne Cross Metathesis-Cyclization Reaction[J]. Organic Chemistry， 2015，80(10):5287-5295.

[6] Khan A F， Dash J， Sudhee C. Chemo Selective reduction of anznaticnitm and azo can pounds in ionic liquids uin zincand anunoniun salts [J ].Tetra Lett，2003，44:7783-7787.

[7] 董微微，方洪壮，栾芳.测定氨咖黄敏胶囊3种成分含量的新方法[J].黑龙江大学工程学报，2016，7(2)：52-57.

教育部中俄催化技术国际合作联合实验室立项考察会议在我校召开

2017年7月 11日上午，受教育部委托，黑龙江省教育厅组织专家在我校举行了“教育部中俄催化技术国际合作联合实验室”立项考察会。北京化工大学段雪院士，东北师范大学朱广山教授，吉林大学黄旭日教授、闫文付教授，中科院长春应化所张新波研究员；省教育厅王淑云副厅长，我校付宏刚校长，我校科学技术处、化学化工与材料学院等相关负责人参加会议。

会上，王淑云副厅长代表黑龙江省教育厅对各位专家的到来表示感谢。她指出，此次对中俄催化技术国际合作联合实验室实地考察，是我省高校科技战线一件非常重要的大事，是我省省属高校填补国际合作联合实验室零的突破。

付宏刚校长向各位专家、领导的莅临表达了诚挚的欢迎，并对各位专家、领导给予黑龙江大学的关心与帮助表示衷心的感谢。随后，他陪同各位专家、领导到实验室进行实地考察。实地考察结束后，付宏刚校长从实验室的定位和意义，合作的基础和成效，基础条件和保障能力，管理运行规范化4个方面向专家组进行汇报。

专家组通过听取汇报、审阅材料等相关规定程序，形成了考察建议：一是实验室的建设符合国家重大需求和“十三五”科学和技术发展规划的需要，是进一步贯彻执行国家的“一带一路”战略和推进“龙江丝路带”建设的重要举措。二是实验室前期具有较好的国际合作基础，已经形成了稳定的特色研究方向。三是实验室拥有完备的现代大型仪器设备和专有装置，实验室面积充足，学校人才引进和运行经费支持力度大。最后，专家组一致认为教育部中俄催化技术国际合作联合实验室通过立项考察，同意立项建设。

(根据校报编辑部稿件整理)

Study on the synthesis of antihypertensive drug Practolol

ZHOU Shi-Yanga，b，YANG Shan-Bina，b，*，ZHANG Rui-Xuea，b

(ChongqingNormalUniversitya.CollegeofChemistry；b.PharmaceuticalEngineeringInstituteofEngineeringResearchCenterofBiotechnoogofActiveMaterials，Chongqing401331，China)

Practolol is a β1adrenergic receptor blocker with antihypertensive effects. N-acetaminophen as the starting material is reported. Practolol is isolated by condesation reactions，with 2-chlorine propionaldehyde firstly and amination reaction with isopropyl amine.The chemical structure of the synthesized intermediates and target products are characterized by1H NMR，13C NMR， MS and other methods. The synthetic method has the advantages of simple operation and high yield， which is suitable for industrial production and have good industrial prospects.

Practolol；condensation；amination;antihypertensive drug

10.13524/j.2095-008x.2017.03.039

R914.4

A

2095-008X(2017)03-0040-05

2017-04-02;

2017-04-25

http://www.cnki.net/kcms/detail/23.1566.T.20170830.1533.002.html

重庆市社会民生科技创新专项(cstc2015shmszx80060);活性物质生物技术教育部工程研究中心开放基金项目(20150408)

周石洋(1986-)，男，湖南怀化人，硕士研究生，研究方向：药物设计与合成，E-mail：zhoushiyang520@126.com；*

杨善彬(1963-)，男，重庆人，教授，研究方向：药物化学，E-mail：shanbiny@126.com。