响应曲面法优化二茂铁基双甲酰肼的微波辅助合成工艺

刘彤,谢文娟,韦春燕,周瑶,任崇婷,杨金凤*

（1石河子大学师范学院，新疆 石河子 832000;2石河子大学化学化工学院/新疆兵团化工绿色过程重点实验室，新疆 石河子832003）

响应曲面法优化二茂铁基双甲酰肼的微波辅助合成工艺

刘彤1,谢文娟1,韦春燕1,周瑶1,任崇婷1,杨金凤2*

（1石河子大学师范学院，新疆 石河子 832000;2石河子大学化学化工学院/新疆兵团化工绿色过程重点实验室，新疆 石河子832003）

本研究采用微波辐射技术简便、快速、高效合成1,1′-二茂铁双甲酰肼（d）。为了提高其产率，分别以1,1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼的物料比，微波输出功率和微波辐射加热时间为单因素进行考察，利用响应曲面法进行合成工艺的优化。研究结果表明：1,1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼的物料比为2∶5，微波输出功率为100 W，微波辐射加热反应时间为15 min为其最佳合成工艺条件，产率可达91.7%。

工艺优化；二茂铁基双甲酰肼；微波；响应曲面法；合成

自1951年杜肯大学的 Pauson和 Kealy合成二茂铁以来，二茂铁及其衍生物的研究仍然是国内外研究的热点之一[1]。酰肼类化合物具有较强的生物和药物活性，二茂铁基双酰肼及二茂铁类衍生物可表现出多种特殊的性质[2-3]，因此二茂铁及其衍生物在医学[4]、生物[5]、聚合物[6]、燃料[7]、电化学[8-9]、液晶材料[10]、超分子材料[11]以及识别[12]等诸多领域均有广泛的应用[13]。在溶液中，二茂铁2个环可以自由旋转，在环上能形成多种取代基的衍生物[14]，合成的衍生物主要包括单、多核二茂铁配合物、二茂铁基聚合物、二茂铁分子树配合物、手性二茂铁配合物、二茂铁簇状衍生物等[15]。1，1′-二茂铁双甲酰肼是合成二茂铁类衍生物的重要中间体，但传统合成方法耗时较长、产率不高，因此，研究其合成工艺优化具有非常重要的意义。

微波辅助合成是指在微波的条件下利用其加热快速、均质与选择性等优点，应用于现代有机合成研究中的技术[16]。微波辅助合成具有操作简便，反应时间短，副产物少，产率高，且产物易提纯等优点，已成为化学领域研究的热点之一[17-19]。响应曲面法（Response Surface Methodology，RSM）是一种综合实验设计和数学建模的优化方法[20]。通过对具有代表性的局部各点进行实验，采用多元二次回归方程拟合各因素与结果间的函数关系，最终通过对回归方程的分析来寻求最优水平值[21]。

本文将微波技术与响应曲面法有效结合，对1，1′-二茂铁双甲酰肼的合成工艺进行优化，产率提高到91.7%。与传统合成方法相比，该工艺具有节能、省时、产率高、符合绿色合成等优点，本研究结果可为此类化合物的微波高效合成提供了科学依据。

1 实验部分

1.1 实验仪器与试剂

核磁共振仪：Brucker AM 400（内标 TMS，溶剂CDCl3）；熔点仪：四川大学科学仪器厂WC-1型熔点测定仪（未校正）；微波仪：SANYO，EM-202MS1型700 W家用微波炉改造，输出功率连续可调，频率为 2450MHz；TLC选用青岛海洋化工厂硅胶GF254，加0.5%CMC溶液自制，不经活化直接使用。80%水合肼，其余试剂均为分析纯，若无特别说明，不经处理直接使用。

1.2 方法

1.2.1 中间产物的合成

（1）1，1′-二茂铁二乙酮（a）的合成。将 45.0 g（0.33 mol）AlCl3悬浮于 50 mL CH2Cl2中，搅拌下滴加30 mL乙酰氯的CH2Cl2混合液，加热回流至固体全部溶解。滴加二茂铁25.0 g（0.13 mol）的CH2Cl2混合液，反应液处于微沸，10 min滴完。室温下搅拌2 h，将反应液倒入冰水。CHCl3萃取水层3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得粗品。95%乙醇重结晶，得红色针状晶体，32.0 g，产率为89%。m.p.127-128℃（文献值 m.p.127.5-128.5℃[22]）。

（2）1，1′-二茂铁二甲酸（b）的合成。避光，将1，1′- 二茂铁二乙酮 13.25 g（0.05 mol）溶于 350 mL质量分数为10%的NaClO溶液中，50℃下反应1 h；升温至95℃搅拌1h，冷却。再加入150 mL质量分数为10%的NaClO溶液，50℃下搅拌10 h。趁热过滤，收集滤液，浓盐酸酸化至pH值为1-2，有大量的黄色沉淀生成，抽滤后得固体。将其溶于NaOH溶液中，用浓盐酸酸化至pH值为1-2，得黄色固体，12.7 g，产率为96%。m.p.250℃（文献值m.p.250℃[22]）。

（3）1，1′- 二茂铁二甲酸二甲酯（c）的合成。依次加入 1，1′- 二茂铁二甲酸 22.0 g（0.08 mol），300 mL CH3OH和1.6 mL浓H2SO4于1000 mL的圆底烧瓶中，加热回流25 h，冷却至室温，有棕色晶体析出。CH3OH重结晶，得棕色针状晶体，18.3 g，产率为76%。m.p.112～113℃（文献值m.p.114-115℃[22]）。

1.2.2 目标产物1，1′-二茂铁双甲酰肼的合成（d）

（1）传统合成方法[23]。在氮气氛围下，向烧杯中加入35 mL 80%水合肼的无水甲醇溶液，搅拌下缓慢滴加1，1′-二茂铁二甲酸二甲酯（c）9.0321 g（0.03 mol）的甲醇溶液60 mL，加热回流至出现亮黄色沉淀，TLC（V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶4）跟踪检测反应终点（反应时间2-4 h）。真空干燥后得到目标产物5.87 g，产率65%，m.p.232-233.7℃。

（2）微波合成方法。向烧瓶中加入35 mL的80%水合肼的无水甲醇溶液，搅拌加热回流后缓慢滴加 1，1′-二茂铁双甲酸甲酯（c）9.0321 g（0.03 mol）的甲醇溶液60 mL，10 min内滴完。微波功率为100 W，加热回流15 min，反应慢慢出现亮黄色沉淀，TLC（乙酸乙酯/石油醚，v/v=1/4）跟踪检测反应终点。冷却至室温，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥后得到目标产物（d）。土黄色固体8.29 g，产率91.7%。m.p.：232-234 ℃，1H NMR（400 Hz，CDCl3，ppm)δ:4.50(s，4H，-Fc)，4.88(s，4H，-Fc)，8.80(s，4H，-NH2)，10.93(s，2H，-NH-)。

1.2.3 单因素实验

以1，1′-二茂铁双甲酰肼（d）的微波合成为模型，1，1′-二茂铁双甲酸甲酯的用量为9.0321 g（0.03 mol），分别考察不同物料比、微波功率及微波辐射时间等各因素对目标化合物合成工艺的影响，为二次正交旋转组合实验各因素水平设计提供有意义的取值范围。

1.2.4 响应面分析因素水平的选取

在单因素实验的基础上，利用响应曲面法对二茂铁双甲酰肼的合成条件进行优化，根据Box-Benhnken的中心组合实验设计原理，采用三因素三水平的响应曲面方法[24]设计实验，响应曲面分析因素与水平见表 1。

表1 响应曲面法分析因素与水平Tab.1 Variables and levels in central composite design

1.2.5 验证实验

在单因素实验基础上，选取1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼物质的量之比分别为2∶4、2∶5、2∶6为考察数据，微波辐射时间分别为10、15、20 min为考察数据，微波辐射功率分别为90、100和110 W为考察数据，以此为响应曲面分析因素，由此得到回归模型，确定响应曲面图。根据响应曲面图分析，得到回归模型存在稳定点编码值（0.4，15.2，100.5），稳定点的特征表明稳定点为最大产率值，即为反应时间为15.2 min、微波辐射功率为100.5 W和1，1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼的物质的量之比为0.4。

经过多次重复实验验证，微波辅助响应曲面法优化1，1′-二茂铁双甲酰肼的合成工艺参数准确可靠，具有实用价值。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

2.1.1 反应物料比对产率的影响

考察1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼物质的量之比分别 2∶3、2∶4、2∶5、2∶6 和 2∶7对产率的影响。实验结果（图1）表明，当微波辐射时间为15 min，微波辐射功率为100 W，1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼物质的量之比为2∶5时，1，1′-二茂铁双甲酰肼的最高产率达87.0%。实验选取1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼物质的量之比分别为2∶4、2∶5、2∶6为考察数据。

图1 物料比对产率的影响Fig.1 Effect of material ratio on the yield

2.1.2 微波辐射时间对产率的影响

在微波辐射功率为100 W，1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼物质的量之比分别2∶5时，设定加热回流时间分别为 5、10、15、20、25 min，考察微波辐射时间对产率的影响。实验结果（图2）表明，微波辐射时间为15 min，产率达88.0%。时间过短反应不完全，时间过长，产率无明显增长。选取微波辐射时间10、15、20 min为考察数据。

图2 反应时间对产率的影响Fig.2 Effect of time on the yield

2.1.3 微波辐射功率对产率的影响

在微波辐射功率为分别为 80、90、100、110 和120 W，设定加热回流时间为15 min，1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼物质的量之比分别2∶5时，考察微波辐射时间对产率的影响。实验结果（图3）表明，微波辐射功率为100 W，产率达85.0%。选取微波辐射功率90、100和110 W为考察数据。

图3 微波辐射功率对产率的影响Fig.3 Effect of the power of microwave radiation on the yield

2.2 响应曲面设计优化1，1′-二茂铁双甲酰肼合成的工艺

2.2.1 响应面分析因素的选取及分析方案

根据单因素实验结果，确定了1，1′-二茂铁双甲酸甲酯与80%水合肼的物料比（A），反应时间（B）和微波功率（C）3个因素水平。以合成1，1′-二茂铁双甲酰肼的产率作为响应值，记为因变量Y，根据Box-Behnken中心组合设计原理，设计三因素三水平共9个实验点的实验方案，每组实验重复3次，取其平均值为实验结果，如表2所示。其中实验号2、5、11是中心实验，其他各个实验号代表析因实验。

表2 响应面实验设计和结果Tab.2 Response surface experiment design and results

2.2.2 响应面二次回归模型建立及分析

采用Design expert8.0统计软件对表2数据进行多元回归拟合，得到以1，1′-二茂铁双甲酰肼为目标函数，关于各条件编码值的二次回归方程[25]为：

为说明回归方程的有效性及各因素对产率的影响程度，对该方程及各因素进行方差分析，结果见表3。

表3 回归模型方差分析Tab.3 Analysis of variance(ANOVA)for the regression model

从表 3中的 p值可知：B、C、BC对Y值的影响显著，其他因子影响相对不显著。

2.2.3 因素间的交互效应响应面分析

为了了解3个变量间的相互作用及其对响应值的影响，根据回归方程，分别绘制其中一个因素固定于零水平的条件下，另外2个因素之间的响应曲面图。

图4-6为根据回归方程所绘制的响应曲面图，能直观反映2个因素之间对响应值的交互作用。

图4 反应时间与物料比交互作用的响应曲面图Fig.4 The response surface interaction of reaction time and material ratio

图5 反应时间与微波功率交互作用的响应曲面图Fig.5 The response surface interaction of reaction time and microwave power

图6 物料比与微波功率交互作用的响应曲面图Fig.6 The response surface interaction of material ratio and microwave power

由图4可见：

（1）等高线投影不太密集，表明物料比与反应时间对1，1′-二茂铁双甲酰肼合成产率的交互影响较小。

（2）3个因素对于1，1′-二茂铁双甲酰肼合成的产率影响顺序为：C＞B＞A，即微波辐射功率影响最大，反应时间次之，最后为1，1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼物料比的影响。

图5与图6显示：曲线比较陡峭，等高线投影清晰且比较密集，并且最高处投影呈明显的椭圆状。表明微波功率与反应时间和反应物料比均有显著交互作用，其中以辐射功率与反应时间的交互极其显著。

由上述结果与分析可知：回归模型存在稳定点编码值（0.4，15.2，100.5），稳定点的特征表明稳定点为最大产率值，即为反应时间为15.2 min、微波辐射功率为100.5 W和1，1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼的物质的量之比为0.4。

2.3 验证实验结果与分析

采用响应面法优化工艺，选用微波辐射加热反应时间为15 min，微波输出功率为100 W及1，1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼的物质的量之比为2∶5，产率可达91.7%。经过多次重复实验验证，微波辅助响应曲面法优化1，1′-二茂铁双甲酰肼的合成工艺参数准确可靠。

3 结论

（1）利用微波辐射技术进行合成，以合成产率为响应指标，通过三因素三水平响应曲面法建立的回归方程拟合较好，表明可用方程预测优化1，1′-二茂铁双甲酰肼的合成工艺。

（2）所选3个因素对产率影响大小依次为：微波辐射功率>反应时间>物料比，其中，反应时间和微波辐射功率交互作用明显。

（3）通过单因素实验和响应曲面法设计实验确定了1，1′-二茂铁双甲酰肼合成的最优条件如下：1，1′-二茂铁双甲酸甲酯和80%水合肼的物料比为2∶5，微波输出功率为100 W，微波辐射加热反应时间为15 min。在此优化条件下，1，1′-二茂铁双甲酰肼的合成产率最高为91.7%。与传统合成方法相比，该合成方法具有绿色合成的节能、省时及高效等优点。

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Optimization of ferrocenyl diformylhydrazine's microwave aided synthesis process by response surface method

Liu Tong1,Xie Wenjuan1,Wei Chunyan1,Zhou Yao1,Ren Chongting1,Yang Jinfeng2*
(1 Normal College,Shihezi University,Shihezi， Xinjiang 832000,China； 2 Key Laboratory for Green Processing of Chemical Engineering of Xinjiang Bingtuan/College of Chemistry and Chemical Engineering,Shihezi University,Shihezi,Xinjiang 832003,China)

In this paper,1,1'-ferrocene dicarboxylic acid hydrazide(d)was synthesized by microwave irradiation in a simple,rapid and efficient manner.In order to improve the yield,the ratio of material ratio of 1,1'-ferrocene dicarboxylate and 80%hydrazine hydrate,microwave output power and microwave radiation heating reaction time are investigated and the synthetic process is optimized by using the response surface method.The results show that the yield can reach to 91.7%based on optimum technologic condition when the ratio of the material 1,1'-ferrocene double methyl formate and 80%hydrazine hydrate is 2∶5,the output power of microwave is 100 W,and microwave radiation heating reaction time is 15 mins.

technological optimization;ferrocenyl diformylhydrazine;microwave;response surface method;synthesis

TQ016

A

10.13880/j.cnki.65-1174/n.2017.05.005

1007-7383(2017)05-0553-06

2017-01-04

石河子大学大学生研究训练计划项目（SRP2013004）

刘彤（1995-），女，本科生，专业为化学教育。

*通信作者：杨金凤（1976-），女，副教授，从事有机合成及天然产物化学研究，e-mail:yangjinfeng@shzu.edu.cn。