芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病疗效和安全性的Meta分析

李滔，孙中华，赵兵兵

芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病疗效和安全性的Meta分析

李滔1,2，孙中华2，赵兵兵1,2

目的评价芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的疗效和安全性。方法通过计算机和手工检索芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的随机对照实验文献，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果纳入12个研究，总共736例扩张型心肌病患者。Meta分析结果显示：常规西药组联合芪苈强心胶囊总有效率优于单纯西药组（RR=1.36，95%CI：1.16～1.59），提高左室射血分数（MD=5.35，95%CI：3.74～6.95），缩小左室舒张末期内径（MD=3.97，95%CI：2.23～5.70）和左室收缩末期内径（MD=2.88，95%CI: 1.72～4.03），增加6 min步行距离（MD=43.86，95%CI：28.02～59.56），降低血浆脑钠肽BNP水平（MD=43.86，95%CI：28.02～66.88），降低肿瘤坏死因子水平（MD=43.86，95%CI：28.02～66.88）和高迁移率族蛋白B1水平（MD=4.36，95%CI：2.73～5.98），两组不良反应无明显差别（RR=0.99，95%CI：0.35～2.80）。结论芪苈强心胶囊能够改善扩张型心肌病患者心脏功能，改善临床症状，安全性好，但对疾病的远期疗效仍需要更多临床研究。

芪苈强心胶囊；扩张型心肌病；Meta分析

随着人们的生活水平提高，生活习惯改变，人口老龄化，环境不断变化导致心血管疾病的危险因素不断上升，致使心血管疾病发生率和死亡率居高不下，据调查我国的心血管疾病患者约有2.3亿，而且在持续增长，可想而知增加了防治负担，成为我国急需要解决的问题[1]。扩张型心肌病（DCM）是最常见的心肌病，其标志性特征为单侧或双侧心室扩大及收缩功能减退，却没有其他负荷异常（高血压及瓣膜病）或冠状动脉（冠脉）病变造成的整体收缩功能损害，病因可分为遗传或非遗传性[2]。针对DCM目前现代医学尚缺乏有效而特异的治疗手段，除了内科治疗，还有心脏再同步化治疗和心脏移植手术，目的以改善心力衰竭症状，预防并发症，阻止或延缓病情进展，提高患者的生存率[3]。祖国医学没有“扩张型心肌病”的诊断，根据临床表现一般可以归为“喘证”、“水肿”、“痰饮”、“积聚”、“心痹”等范畴[4]。DCM辩证为本虚标实之证，本虚以气虚阳虚，逐步发展为血虚阴虚，标实指的是外感六淫、血瘀、痰阻、寒凝、气滞，血瘀则是普遍存在的病理特点[5]。目前芪苈强心胶囊针对治疗扩张型心肌病相关的临床随机试验情况尚不清楚，本研究采用Cochrane系统评价方法，对芪苈强心胶囊治疗扩张型心肌病的随机对照试验进行系统评价，了解其疗效与安全性，临床用药提供更好的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验。

1.1.2 研究对象 符合2007年中华医学会心血管病分会中国心肌病诊断与治疗工作组的《心肌病诊断与治疗建议》DCM诊断标准[6]或者其他扩张性心肌病诊断标准。心功能依NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级。一般临床资料有可比性。

1.1.3 干预措施 对照组予以必要时吸氧，控制水钠摄入，常规强心剂、利尿剂、扩血管药等治疗，观察组在对照组基础上加用芪苈强心胶囊。疗程≥4周。

1.1.4 结局指标 观察指标为临床总有效率[根据NYHA心功能分级改善（显效：症状及体征消失，心功能达到Ⅰ级或心功能改善2级；有效：症状及体征部分缓解或心功能改善1级，但未达到心功能Ⅰ级；无效：症状及体征无改善，心功能分级无变化或恶化；总有效率=显效率+有效率）]，左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、6 min步行实验距离（6-MWD）、血浆脑钠肽（BNP）和前提（NT-proBNP）、高迁移率族蛋白B1表达（HMGB1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、心率、血压、明尼苏达生活质量调查表等，部分实验观察了药物不良反应。

1.2 排除标准

①引起心肌损害的其他疾病瓣膜性心脏病、冠心病、高血压、肺源性心脏病；②个案报道及综述；③基础动物实验；④重复发表的文章；⑤实验设计不合理、报告数据明显错误。

1.3 文献检索

通过计算机检索均来中国知网、万方、维普、中国生物医学文献光盘数据库（CBM disk）、Pubmed、Medline、Cochrane图书馆自建库至2016年9月的文献，中文关键词：扩张型心肌病、芪苈强心胶囊，英文关键词：dilated cardiomyopathy，DCM，qiliqiangxin。

1.4 资料提取与质量评价

由2名专业人员独立对纳入的文献进行资料提取与评价，完成后如有差异通过讨论解决。采用Cochrane协作网偏倚风险评价量表对纳入的文献进行评价，包括随机分配方法、方案隐藏、盲法、结果数据的完整性及选择性报告研究结果5条。完全满足5项者发生各种偏倚的可能性最小；至少有一项标准未描述则为不清楚或部分满足，发生偏倚的可能性为中等；至少有一项标准不正确或未使用，发生各种偏倚的可能性较高。

1.5 统计学方法

采用Review Manager 5.3软件对资料进行Meta分析[7]。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD）；两者均以95%CI表示。采用χ2检验分析统计学异质性，检验水平设定为0.1。若P＞0.1，I2＜50%可以认为各个研究具有同质性，选用固定模型进行分析。若P≤0.1，I2≥50%则认为其异质性较大，进一步查找异质性来源，必要时进行亚组分析或敏感性分析，若仍找不出原因则合并时选用随机效应模型。如若P≤0.1，且无法判断来源，则采用描述性分析。发表偏倚用倒漏斗图表示结果。

2 结果

2.1 纳入研究文献过程

初检中文文献162篇，英文文献18篇，通过阅读题目和摘要排除文献162篇，进一步阅读全文后排除6篇，最终入选12个RCT均为中文文献[8-19]，如图1。

图1 纳入文献过程

2.2 入选的基本情况

①12个RCT总共纳入736例DCM患者，所有研究均报告了芪苈强心胶囊组与对照组基线无差别。②12篇文章均采用采用芪苈强心胶囊作为干预手段，芪苈强心胶囊（其中描述石家庄以岭药业股份有限公司研制生产有7篇，其余未描述），每次4粒，3/d，西药组据患者个体情况规范给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、扩管药物、利尿剂、强心剂等药物治疗。③结局指标 12篇RCT中，分别采用了临床疗效总有效率，LVEF，LVEDD，LVESD，6-MWD，BNP，HMGB1，TNF-α，明尼苏达生活质量调查，冷诱导RNA结合蛋白，心脏β1和M2受体等。部分RCT[8-9,11-14,19]观察了不良反应，如表1。纳入文献质量评价多数为未具体描述细节，见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 纳入的共4篇文献[8,12,16,19]报道了该指标，各个研究间异质性检验良好（P=0.5，I2=0%）, 采用固定效应模型进行合并，结果提示芪苈强心胶囊可以改善心功能分级及临床症状（RR=1.36，95%CI：1.16～1.59），图2。

2.3.2 LVEF值增加 纳入10篇文献[8,9,11-17,19]报道了LVEF指标，各个研究间异质性较大（P＜0.01，I2=61%），考虑检测设备与疾病的轻重、疗程有关，采用随机效应模式进行分析，提示芪苈强心胶囊可改善心肌收缩能力即增加DCM患者的LVEF（MD=5.35，95%CI：3.74～6.95），图3。

2.3.3 LVESD值减少 纳入3篇文献[8,12,15]报道了LVESD指标，各个研究异质性检验良好（P=0.55，I2=0%），提示芪苈强心胶囊可改善心室重构及减小LVESD（MD=2.88，95%CI：1.72～4.03），图4。

2.3.4 LVEDD值减少 纳入8篇文献[8,9,11-15,19]报道LVEDD指标，各研究间异质性较大（P＜0.01，I2=59%），考虑与疾病轻重、疗程有关，采用随机效应模式进行分析，提示芪苈强心胶囊可改善心室重构及减小LVEDD（MD=3.97，95%CI：2.23～5.70），图5。

2.3.5 6-MWD增加 纳入共3篇[13,17,19]报道了该指标，各个研究异质性良好（P=0.5，I2=0%），采用固定效应模型进行合并，提示芪苈强心胶囊可提高患者6-MWD（MD=43.86，95%CI：28.02～59.56），图6。

2.3.6 BNP降低 纳入共3篇文献[12,15,19]报道了该指标，各个研究异质性检验良好（P=0.22，I2=35%），采用固定效应模型进行合并，结果提示芪苈强心胶囊可降低血浆BNP水平（MD=43.86，95%CI：28.02～66.88），图7。

2.3.7 肿瘤坏死因子降低 纳入2篇文献[9,17]报道了该指标，各个研究异质性检验良好（P=0.41，I2=0%），采用固定效应模式进行合并，结果提示芪苈强心胶囊可降低TNF-α（MD=43.86，95%CI：28.02～66.88），图8。

2.3.8 高迁移率族蛋白B1降低 纳入的2篇文献[10,17]报道了该指标，各研究异质性检验良好（P=0.78，I2=0%），采用固定效应模式进行合并，结果提示芪苈强心胶囊可降低HMGB1水平（MD=4.36，95%CI：2.73～5.98），图9。

2.3.9 安全性分析 纳入12个研究中7篇文献[8,9,11-14,19]描述了不良反应，其中4篇[8,11-13]研究未见不良反应，3篇文献[8,11,19]描述了出现干咳、腹部不适等不良反应，均可耐受，未见严重不良反应，差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI：0.35～2.80），图10。2.3.10 发表偏倚 对射血分数增加指标进行漏斗分析，两组结果不对称，提示存在发表偏倚可能，图11。

表1 纳入研究的基本特征

表2 文献质量评价

图2 总有效率比较Meta分析

图3 LVEF值增加比较Meta分析

图4 LVESD值减少比较Meta分析

图5 LVEDD值减少比较Meta分析

图6 6-MWD增加比较Meta分析

图7 BNP降低比较Meta分析

图8 TNF-α降低比较Meta分析

3 讨论

根据纳入和排除标准进行筛选后，共纳入12篇文献，采用Cochrane偏倚风险评估工具来对入选的12篇文献进行风险评估，只有1篇文献描述了随机数字表法，均未描述使用方案隐藏、盲法、结果数据的完整性及选择性报告研究结果研究，从而整体上影响研究的可靠性和真实性。

Meta分析是强有力的科学研究方法，不仅大大的增加了样本容量，把所有相关的研究综合起来研究探寻内在规律，本次系统评价显示芪苈强心胶囊能够改善DCM患者心功能等级及症状，提高LVEF，缩小LVESD和LVEDD，逆转心室重构，降低BNP水平，提高6-MWP，还能降低HMGB1和TNF-α水平，说明芪苈强心胶囊还有一定抗炎作用。少量文献报道了对于冷诱导RNA结合蛋白、心脏B1、M2受体等指标影响，但样本量小需要更多的临床研究明确价值。结果显示芪苈强心胶囊治疗DCM疗效是肯定的，可以为临床用药提供参考。

图9 HMGB1降低比较Meta分析

图10 不良反应比较Meta分析

图11 两组LVEF增加值漏斗图

DCM是导致心力衰竭常见的心肌病，近年来除不断优化西医的常规药物治疗外，免疫疗法、干细胞疗法、左心室辅助装置、心脏再同步治疗（CRT）也逐步开展起来，但其费用昂贵，应用受到限制，CRT在我国开展较多，但部分不伴有典型左束支传导阻滞DCM对CRT反应不理想[20]。西药联合芪苈强心胶囊治疗DCM显现出中西结合的优势，芪苈强心胶囊是在中医络病理论指导下研发中药复方，共11味中药，方中黄芪附子，温阳益气利水；丹参和血活血，葶苈子泻肺逐水，人参补气通络，针对阳气虚乏、络脉瘀阻、水湿内停三大病理变化；香加皮强心利尿，泽泻利水消肿，红花活血化瘀，玉竹养心阴以防利水伤正，陈皮调畅气机；桂枝为使药辛温通络，温阳化气，引诸药入络[21]，标本兼治。这十多味中药化学成分十分复杂，刘奕训等[22]通过现代技术初步阐明芪苈强心胶囊具有强心、利尿的活性成分，涵盖了现代抗心衰药物的基本特点。

现代药理研究显示芪苈强心胶囊能够多途径、多靶点调节中枢神经内分泌系统，保护血管内皮，阻断钾、钠、钙离子通道，以抑制生长因子过度表达和抑制细胞凋亡与分化转移来改善心室重构，改变能量代谢途径[23]。心肌组织基质金属蛋白酶是一组特异能够特异降解细胞外基质成分的锌依赖性酶家族，在心室重构中起重要作用，而芪苈强心胶囊可以通过抑制心肌组织基质金属蛋白酶活性，改善慢性心力衰竭大鼠的心功能，抑制心室重构[24]。心肌纤维化是心室重构的主要表现之一，转化因子β1是组织纤维化病变最重要的促发因子之一，芪苈强心胶囊可能通过抑制转化因子β1/Smad3信号通路活化，进而抑制成纤维细胞增殖，减少心肌组织胶原蛋白合成，达到抑制心肌纤维化、心室重构的目的[25]。中枢肾素血管紧张素系统（RAS）的激活与交感神经兴奋在心衰发展中有重要作用，而芪苈强心胶囊通过调节下丘旁核部位的RAS系统抑制交感神经激活，改善心脏功能减轻心肌组织改变，最终延缓心衰的进程[26]。可见传统中药复方非单一的药理作用，可通过抑制、激活和调节的复合效应，对扩张型心肌病这样一类极其复杂的心血管疾病，产生整体效应，对疾病的整个发展过程的病理生理改变起着积极的调节和整合作用。

此外在进行系统评价的过程中发现一些问题：总共12篇文献仅1项研究对入选的患者进行中医证型分型描述，没有体现中医治病精髓在于“辨证论治”，其余研究只有西医的病名诊断，未涉及中医症候证型；采用Cochrane偏倚风险评估工具来对入选的12篇文献进行风险评估，缺少高质量文献，大部分研究未对随机方法、随机分配隐藏等进行描述，存在方法学问题，而且文献总样本量较小，阳性结果发表偏多，根据漏斗图形分析存在发表性偏倚；所有RCT未纳入DCM早期患者，观察病程相对较短，对药物的远期疗效有待研究。

总之，芪苈强心胶囊能够改善DCM患者心脏功能，抑制心室重构，改善心脏形态，延缓病情发展，提高生存质量，而且安全性高，副作用少。但受纳入文献质量限制，还需要开展高质量、大样本量、多中心参与的RCT寻找更多的依据支持芪苈强心胶囊治疗DCM的远期疗效，才能更具有说服力。

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A Meta-analysis on curative effect and safety of Qili Qiangxin Capsules in treatment of dilated cardiomyopathy

Li Tao*, Sun Zhonghua, Zhao Bingbing.
*Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300000, China.
Corresponding author: Sun Zhonghua, E-mail: sunzh9902@163.com

ObjectiveTo review the curative effect and safety of Qili Qiangxin Capsules in treatment of dilated cardiomyopathy (DCM).MethodsThe literature of randomized controlled trials (RCT) about treatment of DCM with Qili Qiangxin Capsules were retrieved with computer and handwork, and all data was given a Meta-analysis by using RevMan5.3 software.ResultsThere were 12 RCT included and totally 736 cases of DCM involved in.The results of Meta-analysis showed that the total effective rate was higher in routine Western drugs+Qili Qiangxin Capsules group and Western drug group (RR=1.36, 95%CI: 1.16～1.59). The left ventricular ejection fraction (LVEF,MD=5.35, 95%CI: 3.74～6.95) was improved, left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDD, MD=3.97,95%CI: 2.23～5.70) and left ventricular end-systolic diameter (LVESD, MD=2.88, 95%CI: 1.72～4.03) were reduced,and 6-minute walk test (6MWT, MD=43.86, 95%CI: 28.02～59.56) was increased. The levels of brain natriuretic peptide (BNP, MD=43.86, 95%CI: 28.02～66.88), tumor necrosis factor (TNF, MD=43.86, 95%CI: 28.02～66.88) and high mobility group protein-B1 (HMG-B1, MD=4.36, 95%CI: 2.73～5.98) were decreased. There was no significant difference in incidence of adverse reactions between 2 groups (RR=0.99, 95%CI: 0.35～2.80).ConclusionQili Qiangxin Capsules can improve the heart function and relieve clinical symptoms with higher safety in DCM patients,while its long-term curative effect is needed more clinical studies.

Qili Qiangxin Capsules; Dilated cardiomyopathy; Meta-analysis

R542.2

A

1674-4055(2017)11-1305-05

1300000 天津,天津中医药大学;2300000 天津,天津泰达国际心血管病医院

孙中华,E-mail:sunzh9902@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.05

张超，姚雪莉