抗肝片吸虫药碘醚柳胺的合成

2017-12-19 06:11张建峰郑爱华李志陵
浙江化工 2017年11期
关键词:硝基苯氯苯水杨酸

张建峰 ,郑爱华 *,李志陵

(1.连云港市亚晖医药化工有限公司,江苏 灌南 222500;2.江苏省兽用多晶型抗蠕虫药物工程技术研究中心,江苏 灌南 222500)

抗肝片吸虫药碘醚柳胺的合成

张建峰1,2,郑爱华1,2*,李志陵1,2

(1.连云港市亚晖医药化工有限公司,江苏 灌南 222500;2.江苏省兽用多晶型抗蠕虫药物工程技术研究中心,江苏 灌南 222500)

以DMF为溶剂,对氯苯酚与3,4-二氯硝基苯在PEG-600与碳酸钠作用下,Williamson醚化反应制得醚化物2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚。醚化物以甲苯为溶剂,在Pd/C催化剂的作用下加氢还原成4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚,过滤除去催化剂后在还原物的甲苯溶液中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸与三氯化磷制备碘醚柳胺。反应的总收率为76.62%。

碘醚柳胺;合成

碘醚柳胺(rafoxanide)又名重碘柳胺、雷复沙奈, 化学名:3-氯-4-(对氯苯氧基)-3,5-二碘水杨酰苯胺,为白色或灰白色晶型粉末,易溶于丙酮,略溶于乙酸乙酯、氯仿,微溶于甲醇,不溶于水。碘醚柳胺属于卤化水杨酰苯胺类杀虫剂,不仅能抗成虫而且能抗童虫,是一种高效低毒的抗肝片吸虫药[1-2]。

目前,国内有关碘醚柳胺的合成方法文献报道较少,戴国华[3]报道以邻二氯苯为原料经历硝化、醚化、还原制得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚,而后与3,5-二碘水杨酸进行缩合制得碘醚柳胺。该合成路线中用铁粉还原,用量大、收率低,且不利于环保,不适合工业化生产。现今工业化生产的工艺为:以对氯苯酚为原料与氢氧化钾水溶液成盐,然后用甲苯回流分水,得4-氯苯酚钾甲苯溶液,而后与3,4-二氯硝基苯在甲苯溶液中发生醚化反应,生成醚化物。醚化物在甲醇中用水合肼还原得到还原物。还原物与3,5-二碘水杨酸缩合得到碘醚柳胺。该路线中水合肼还原相对于加氢还原收率低,且生产步骤多,需要分离出还原物。

本文主要通过以下路线优化了合成工艺,碘醚柳胺的合成路线如图1所示:以对氯苯酚(2)与3,4-二氯硝基苯 (3)为起始原料,DMF为溶剂,在PEG-600与碳酸钠为催化剂作用下合成醚化物(4),醚化物以甲苯为溶剂,Pd/C为催化剂,通过加氢还原生成(5),对还原物的甲苯溶液过滤除掉Pd/C催化剂,与3,5-二碘-2-羟基水杨酸(6),三氯化磷(7),制得碘醚柳胺(1)。

新工艺有以下几个特点:(1)醚化物合成过程使用的溶剂DMF可回收套用,同时使用更为廉价的碳酸钠替代碳酸钾,节约了成本。(2)加氢还原条件温和,在常温下就可进行反应且Pd/C催化剂可重复使用。(3)加氢还原后过滤除去催化剂直接在甲苯溶液中进行缩合反应,缩短了原先工艺的生产周期。

图1 碘醚柳胺合成路线

1 实验部分

1.1 实验设备及仪器

熔点仪:YRT-3熔点仪 (天大天发科技有限公司);液相:Agilent 1200 series。

1.2 实验过程

1.2.1 2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚的制备

向500 mL的四口烧瓶中投入对氯苯酚50 g(0.39 mol)、3,4-二氯硝基苯 73.2 g(0.38 mol)、碳酸钠 50 g (0.47 mol)、90 g DMF 和 4.25 g PEG-600。搅拌升温至125℃~130℃,在该温度下保温直至反应结束。减压蒸馏回收DMF 90 g套用,停止蒸馏降温至100℃滴加230 mL乙醇,滴加完乙醇后升温回流1 h,在乙醇回流状态下滴加50 mL水。回流结束后降温至15℃~20℃保温1 h。过滤得缩合物淡黄色固体104 g,收率96.02%。熔点:102.7℃~103.6℃。

1.2.2 4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备

在高压反应釜中投入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚 25.4 g(0.1 mol)、5%Pd/C 催化剂 2.54 g、甲苯150 mL。采用氮气全部置换出压力釜中的空气,再用氢气置换出反压力釜中的氮气,充压至0.8 MPa,室温反应2 h,直至压力表不下降视为反应结束。

1.2.3 碘醚柳胺粗品的制备

将压力釜中还原后的混合液过滤,除去Pd/C催化剂回收套用。对取出的甲苯溶液升温回流分水,分水结束后降温至30℃,投入3,5-二碘水杨酸 39 g(0.1 mol),滴加 7.8 g(0.057 mol)PCl3,滴加完后,升温至60℃保温3.5 h,保温结束后减压蒸馏除去甲苯,加入70 mL乙醇,回流0.5 h后降温过滤得碘醚柳胺粗品50 g,收率79.8%,熔点:175.2℃~176℃。

2 结论

笔者优化了碘醚柳胺的合成工艺,醚化物合成过程使用的溶剂DMF可回收套用,同时使用更为廉价的碳酸钠替代碳酸钾,节约了成本。加氢还原后过滤除去催化剂,还原物不分离直接与3,5-二碘水杨酸进行缩合反应,缩短了原先工艺的生产周期。反应的总收率为76.7%,粗品经过精制后熔点为175.8℃~176℃,HPLC含量≥99%。该工艺操作简单、溶剂及催化剂可重复使用,加氢还原后直接进行制备碘醚柳胺,缩短了生产周期,立足国内,适合工业化生产。

[1] 何宏轩,张西臣,程远国,等.碘醚柳胺的研究现状[J].中国兽医杂志,1999,25(6): 53-54.

[2] 吴中华,张小朋,陈贵才,等.一种碘醚柳胺的制备方法:CN,105461582A[P].2016-04-06.

[3] 戴国华,张万义,郭凤兰,等.抗肝片吸虫新药碘醚柳胺的合成研究[J].兽医大学学报,1989,9(1): 16-20.

The Synthesis of the Drug Fasciola Hepatica

ZHANG Jian-feng1,2,ZHENG Ai-hua1,2*,LI Zhi-ling1,2
(1.Lianyungang Yahui Pharmachem Co.,Ltd,Guannan,Jiangsu 222500,China;2.Jiangsu veterinary polymorph antiparasitics engineering research center,Guannan,Jiangsu 222500,China)

Under the effect of sodium carbonate and PEG-600 catalyst,etherification was prepared from 4-chlorophenol via williamson reaction with 1,2-dichloro-4-nitrobenzene in DMF.Pd/C as catalyst and hydrogen and etherification were the raw materials hydrogenate the etherification to 4-Amino-2-chlorophenyl-P-chlorophenyl ether in toluene.The catalyst were filtered from the toluene solution of reductant.Finally,the preparation of rafoxanide from toluene solution and diiodosalicylic acid as raw materials and phosphorus trichloride overall yield of 76.62%.

rafoxanide;synthesis

1006-4184(2017)11-0028-03

2017-07-08

江苏省科技支撑计划(BE2012822)。

张建峰(1976-),男,江苏常州人,大学本科,从事新药开发和药物合成工艺研究。E-mail:ybsyzjf@sina.com。

* 通讯作者:郑爱华,E-mail:zhengaihua1016@163.com。

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