真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎38例治疗效果临床观察

真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎38例治疗效果临床观察

刘慧峰张纯涛何媛朱斌良贾俊

目的探讨真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎的疗效。方法观察38例真菌混合革兰阳性球菌性感染性角膜炎患者，经角膜刮片检查并活体共焦显微镜检查均找到真菌孢子和(或)菌丝及革兰阳性球菌。采用局部清创后2%碘伏烧灼，5%那他霉素滴眼液点眼1次/h；注射用头孢唑林钠皮试(-)者，用头孢唑林钠溶液，点眼1次/h，2周后减量。根据病情的轻重，可加用口服伏立康唑片抗真菌治疗。结果2例患者因不能遵医嘱,1例耐药，致病情加重。余35例均治愈，溃疡愈合，形成角膜瘢痕，染色阴性。结论联合药物治疗真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎疗效显著，能明显降低其致盲率。

感染性角膜炎；真菌；革兰阳性球菌，联合药物治疗

真菌性角膜炎是致盲率很高的感染性角膜病，发病缓慢，病程长，近年发现大部分真菌角膜炎真菌并不是单一感染菌，常常会合并细菌感染。而混合感染性角膜溃疡多数病情严重，治疗困难，已成为当前致盲率很高的眼病之一。我们通过联合药物及2%碘伏灼烙治疗，取得较好的效果，报告如下。

资料与方法

一、对象

1.选择2012年l0月至2014年10月在我院治疗的真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎患者38例(38只眼)，其中男性29例(76.3% )，女性9例(23.7%)；年龄：30～45岁5例，均有长期使用激素或抗生素药物史，45～75岁33例；职业为农民28例，其他5例。

2.实验室检查：均找到真菌菌丝或孢子及革兰阳性球菌以确诊。

(1)角膜刮片检查：手术显微镜下刮取溃疡边缘处组织，放于清洁的载玻片上，滴10%的KOH于标本上，覆已盖玻片，在显微镜下观察，均找到真菌菌丝和(或)孢子及革兰阳性球菌[1，2]。

(2)活体共焦显微镜检查：找到真菌菌丝和(或)孢子。

(3)裂隙灯下将患者根据浸润深度分为轻中重，轻度(7例)：溃疡只侵犯浅基质层，<1/3角膜厚度；中度(16例)：溃疡深度<2/3角膜厚度；重度(15例)：任何深度伴有前房积脓。

二、方法

1.2%碘伏烧灼(所有患者)：盐酸丙美卡因滴眼液表麻后，用15号无菌眼科手术刀片垂直于溃疡面，沿切线方向由四周向中央轻轻刮除上皮及菌苔。然后用医用棉签蘸取少量2%碘伏，由溃疡中心向外涂搽局部后弃之，用另一无菌棉签前端搓成溃疡面大小，沾取2%碘伏置于清创后角膜溃疡面上方，停留3 min，1次/d，连续1周。

图1，2 两例患者治疗前后所见。1A、2A：治疗前，1B、1C、2B、2C：治疗后

2.药物治疗：局部用药(所有患者)：5%那他霉素滴眼液点眼1次/h；注射用头孢唑林钠皮试(-)者，用头孢唑林钠溶液(参照感染性角膜炎临床诊疗专家共识2011年)，点眼1次/h，用药2周后点眼次数减少为1次/2 h，上皮完全修复后可头孢唑林钠滴眼液可停用，但5%那他霉素滴眼液改为4次/d续用1个月；睫状肌麻痹剂:硫酸阿托品眼用凝胶3次/d；非甾体类消炎药：双氯芬酸钠滴眼液4～6次/d。

全身用药(重度患者)：口服伏立康唑片，患者体重均≥40 kg (第1个24 h) 每12 h给药1次，每次0.4 g， 24 h后，每日给药2次，每次0.2 g。

3.手术治疗：后期角膜变薄后弹力层膨出或小穿孔者行结膜瓣遮盖术。

结 果

一、疗效评定标准

按孙秉基等[3]方法进行判定：有效：前房积脓吸收，角膜溃疡愈合；无效：感染无明显改变或加重，结膜瓣手术失败，丧失眼球。

二、治疗结果

表1 38例患者治疗情况比较

38例中35例严格遵医嘱的轻中度真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎患者均治愈，有1例中度感染的患者不能遵从医嘱，发展到重度至眼内炎；重度患者中，1例没有遵医嘱用药，1例耐药，病情无法控制，导致感染加重；治愈的13例重度患者中最终有11例在后期角膜变薄，曾行结膜瓣遮盖术。治愈35例，占92.1%；无效3例，占7.9%。见表1。

三、治疗前后照片(见图1，2)

讨 论

在我院近几年就诊的角膜溃疡患者中，刮片发现常常为真菌及细菌混合感染。以混合革兰阳性性球菌为多，真菌混合革兰阳球菌性角膜炎病情复杂，变化快，诊治难度大，正确的鉴别诊断变得越来越重要[4-7]。真菌感染的治疗受有效抗真菌药物种类少及药物穿透角膜困难这两方面的限制。细菌感染的治疗因市面所售的抗细菌药物浓度太低，疗效差而大大限制，使混合感染性角膜炎的治疗成为一眼科难题。

一般而言，细菌感染可能会造成角膜组织的迅速破坏，其治疗目标是快速消灭微生物、减轻炎症反应、阻止角膜结构破坏和促进角膜上皮愈合[8]。治疗方案的制定要根据角膜刮涂片革兰染色结果确定[9]。在我院治疗的38例患者经角膜刮涂片革兰染色确定都有革兰阳性球菌菌及真菌菌丝和(或)孢子，对于革兰阳性球菌菌，目前市面上抗菌药物浓度较低，不能很好的起到抗菌作用，而头孢唑林钠对革兰阳性球菌菌具有非常好的杀菌作用，而且局部用药后毒性较低，故我院用头孢唑林钠溶液点眼，1次/h，因所有含有β-内酰胺的抗生素在溶液中不稳定[10]，故24 h后重新配制。

真菌可分为酵母菌和霉菌(丝状真菌)两大类。据统计，世界上最常见的真菌性角膜炎的病原体是曲霉菌[11]。在我国，孙秉基等[12]发现城市患者多为酵母菌，丝状真菌多见于农村的患者。抗真菌药物可溶性小、穿透非脂质层的能力差，以前，绝大部分真菌性角膜炎都是局部使用两性霉素B来治疗[13]，但其毒性至今尚未解决。1979年5%的那他霉素混悬滴眼液才被美国药品管理局允许用于真菌性角膜炎。但那他霉素组织穿透力比较差[14，15]。O’Day等通过一系列动物研究表明，在去除角膜上皮的动物模型中，那他霉素的抗真菌能力显著增加。因此我们首先用无菌眼科手术刀片刮除上皮及菌苔。不但刮除了致病微生物及坏死的角膜组织，且增加了那他霉素滴眼液的局部穿透能力，明显增加其抗真菌的能力。治疗过程中配合以2%碘伏灼烙感染的角膜溃疡灶，碘伏具有广谱杀菌作用，可杀灭细菌繁殖体、真菌、原虫和部分病毒。并且已在真菌性角膜炎的动物模型中应用[16，17]。在本研究中，通过以上方案的联合应用，取得了良好的疗效，对于部分患者，在治疗后期，角膜变薄或小穿孔，或因血液中的生长抑制因子无法到达眼部的无血管组织，如角膜和前房，而进行结膜瓣遮盖术，不但可以通过结膜瓣向无血管组织引入血液中的生长抑制因子[18]，还可以给结膜修复提供营养，阻止角膜继续变薄或穿孔扩大。

而对于伴有前房积脓的患者，血-房水屏障已经破坏，给予新型抗真菌药伏立康唑口服，伏立康唑为第三代三唑类抗真菌药，抗菌谱较广，对多种真菌菌有效，包括酵母菌和霉菌，而且全身应用其毒副作用较两性霉素B大大减少[19]。

总之，目前真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎患病率及发病率不断增加，病程长，疗效差，给家庭及社会造成极大的负担。如能明确诊断，联合药物合理治疗，可有效提高复明率，减轻社会负担。本研究联合药物治疗真菌混合革兰阳性球菌性角膜炎治愈率高，对于轻度患者，有效率100% ， 中度患者，有效率93.8%，总治愈率达 92.1%， 疗效显著，能明显降低其致盲率。

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Resultsof38casesofmixedfungalandgrampositivebacterialkeratitis

LiuHuifeng,ZhangChuntao,HeYuan,ZhuBinliang,JiaJun.

DepartmentofOphthalmology,SecondAffiliatedHospitalofXi’anMedicalUniversity.Xi’an710038,China

ObjectiveTo observe the treatment results ofmixed fungal and gram positive bacterialkeratitis in 38 patients.MethodsFungal hyphae or spores and gram positive bacteria were found in the corneal scraping and in vivo confocal microscopy imaging in 38 patients. Corneal ulcer was cauterized with 2% iodine after local debridement, and 5% natamycin eye drops was given hourly. For those cefazolin skin test was negative, cefazolin sodium eye drops were also given hourly. Oral voriconazolewas administrated to severe cases.ResultsMixed fungal and bacterial keratitis was cured in 35 patients, manifested as healing of the corneal ulcer, formation of scar, and negative in staining. In 3 patients the keratitis aggravated. 2 of them did not follow doctor’s advice and 1 was found to have developed drug resistance.ConclusionsIn this study, combined medication has a significant therapeutic effect on mixed fungal and gram positive bacterial keratitis and can reduce the probability of blindness.

Infective keratitis; Combination of antibiotics

[JClinOphthalmol,2017,25:444]

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.05.020

710038 西安医学院第二附属医院眼科

张纯涛 (Email:17113490@qq.com)

[临床眼科杂志，2017，25：444]

(收稿：2017-04-01)