多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展

郑敏　黄强　徐杨超

[摘要]生物技术快速发展背景下，需对治疗药物如多肽、蛋白质药物被投入使用中。本次研究将取多肽、蛋白质类药物缓释剂型为研究对象，对其主要类型与相关的微球制备方法做综述分析。

[关键词]蛋白质；多肽；缓释剂；微球制备

作为临床常见治疗药物，缓释剂在传统制药中主要以冻干剂为剂型，尽管可取得较为明显的临床疗效，但因其半衰期短，用药中要求做频繁给药注射，患者承受的身心压力极大，且治疗费用较高。对此，便提出缓释注射剂、埋植剂的研究开发，用于临床治疗效果明显。本次研究将对多肽、蛋白质类药物缓释剂型做综述分析。

1药物缓释剂分类

1.1微球注射剂

微球注射剂作为缓释剂的主要类型，主要以多肽微球注射剂、疫苗微球注射剂为主。对于其中多肽微球注射剂，其制备中所选用骨架材料以PLGA为主，并包裹蛋白质、多肽药物，缓释效果明显。从近年来相关研究中可发现，较为典型的微球注射剂类型以LHRH为主，其构成包括10个氨基酸，且涵盖多个分子结构，应用机理表现为于下丘脑分泌，从垂体门脉向腺垂体转运，实现促性腺激素的调节，在合成、分泌控制性激素后，达到缓释的目的。从LHRH适应症看，若给药剂量较小，一般在促进垂体性腺系统上效果明显，如青春期延缓、不排卵或性功能低下患者等都可适用。而给药剂量较大情况下，主要用于卵泡刺激素、垂体分泌黄体生成素的抑制方面，一般适用于激素依赖性疾病，如子宫内膜异位、乳腺癌、子宫肌瘤以及前列腺癌等。临床研究中，也提出LHRH-A的应用，亦称之为丙氨瑞林，相比LHRH，疗效将为其15倍。

1.2埋植剂

埋植剂，又被叫做implant，可细化为多种类型，如细棒型、微型渗透泵埋植剂、可注射埋植剂等。对于细棒型埋植剂，主要以空心微型细棒为外形，取非生物降解聚合物作为棒材，其中的药物以硅胶、药物混合物为主，注射中，由硅胶基质开口位置，使药物可缓慢释放。

而从微型渗透泵埋植剂看，应用中主要于皮下植入，体液于过外壳渗透，夹层点阶层溶解后，夹层处于体积膨胀状态，压向塑性内腔，此时便能实现药物溶液的释放。临床应用中，对慢性疾病患者需长期服药情况较为适用。但需注意的是，该埋植剂应用下存在的弊病也较为突出，如植入中需借助手术途径实现，加之以非生物降解聚合物為制剂骨架材料，在释药后还需以手术方式取出，另外，埋植剂应用中患者局部组织可能因被刺激而有明显不适感。

此外，埋植剂类型中较为常见的也有可注射的埋植剂，该类缓释剂估价主要取可生物降解聚合物，如甲壳素、白蛋白以及明胶等天然聚合物，或如聚己内酯、聚丙交酯乙交酯、聚丙交酯以及聚乳酸等合成聚合物。临床应用中，强调体内聚合物降解后，有羟乙酸、乳酸生成，受三羧酸作用，羟乙酸将转化为二氧化碳、水，安全性较高且无免疫反应。以Zoladex可注射埋植剂为例，使PLGA、戈舍瑞林多肽药物做熔融混匀，取多孔装置将制剂挤出，然后对挤出物切割，控制为3.6mg单剂量，经过灭菌处理，取一次性注射器封装。应用中一般于肌内或皮下注射，基质可降解，无需采取手术途径便可植入或取出。

2注射微球制备研究

关于如何制备注射微球，既往研究资料中提出较多方法，如熔融-挤出法、低温喷雾提取、喷雾干燥、复乳-液中干燥法以及相分离法等。其中较为典型的以低温喷雾提取、复乳-液中干燥法等为主。

2.1低温喷雾提取

该方法也可叫做cryogenic process，其主要主要指取生物可降解聚合物、多肽粉末等混合，均匀后利用喷头将混悬液向冰冻乙醇溶液喷洒，喷洒主要以五庄为主，然后做密封处理。取-70℃温度环境，使微球内二氯甲烷经乙醇提取出来，最后将乙醇过滤去除，得到微球，待干燥后可留置使用。

2.2复乳-液中干燥法

制备中，主要选择PLGA等生物可降解聚合物，置于醋酸乙酯或二氯甲烷等有机溶媒中，取定量多肽置于水相内，有混悬液生成。在有机相中加入水相后，借助超生振荡使初乳形成，在此基础上将其放入PVA水溶液中，复乳形成。最后将系统问题提高，使有机溶媒去除，做固相分离后，可留置使用。当前多肽微球制备中复乳法的应用极为常见，其有设备简单、工艺稳定等优势，但在微球突释效应上，复乳法相比低温喷雾法优势并不明显。实践操作中可结合具体需要进行制备方法选择。

3结论

多肽、蛋白质类药物缓释剂是当前临床用药中的常用药物。本次研究中可发现，在缓释剂类型上主要以微球注射剂、埋植剂等为主，不同类型药物有其各自优势与不足。同时注意在制备中可根据实际需要选择相应的方法，如低温喷雾提取方法、复乳-液中干燥法等。