丁苯酞联合阿替普酶治疗对急性缺血性脑卒中患者血清NSE、S100β水平的影响

王洪志 张静波 于远军

丁苯酞联合阿替普酶治疗对急性缺血性脑卒中患者血清NSE、S100β水平的影响

王洪志 张静波 于远军

目的探讨丁苯酞联合阿替普酶治疗对急性缺血性脑卒中患者血清神经特异性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白(S100β)水平的影响。方法选取2013年12月～2016年12月本院确诊的急性缺血性脑卒中患者100例，依据随机分配原则分为酶酞组和单酶组，每组各50例，单酶组患者给予常规吸氧、补液、抗血小板聚集、水电解质平衡等对症处理和0.9 mg/kg阿替普酶静脉溶栓治疗；酶酞组患者在此基础上给予100 mL丁苯酞静脉滴注治疗，随访6个月，观察所有患者的疗效、不良反应、治疗前后血清NSE、S100β水平和治疗前、治疗后3、6个月的生活质量。结果酶酞组治疗有效率明显高于单酶组(P<0.05)；酶酞组和单酶组患者治疗后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高(P<0.05)；酶酞组和单酶组患者不良反应发生率基本相同(P>0.05)；酶酞组和单酶组患者治疗后3、6个月的日常生活能力量表(ADL)评分均上升，但前者末次随访上升值更高(P<0.05)。结论丁苯酞联合阿替普酶治疗可有效降低急性缺血性脑卒中患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治疗效果及促进其生活质量的恢复，且具有良好的安全性。

丁苯酞 阿替普酶 急性缺血性脑卒中 神经特异性烯醇化酶

急性缺血性脑卒中是临床上常见的一种脑血管疾病，又称急性脑梗死，好发于中老年人群，具有起病突然、进展迅速、病情危重等特点，可导致头晕、头痛、肢体功能障碍等，严重者可导致昏迷，甚至死亡。目前，急性缺血性脑卒中常用的治疗方法为对症处理和溶栓治疗，前者可有效缓解患者的临床症状，后者常用的药物为阿替普酶，可有效溶解闭塞血管中的血栓而促进脑血供恢复，但仍有部分患者神经功能恢复欠佳而影响疗效[1]。多数研究表明，急性缺血性脑卒中发生发展过程中会引起脑内多细胞因子水平变化如神经特异性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白(S100β)等，其异常上升可影响神经细胞的恢复[2-3]。有研究表明，丁苯酞是一种新型的缺血性脑卒中治疗药物，具有抗脑缺血、促进神经功能恢复等作用，在临床治疗中具有良好的疗效[4]。对此，本研究通过给予患者丁苯酞联合阿替普酶治疗，探讨其对患者血清NSE、S100β水平及神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 临床资料 选取2013年12月～2016年12月本院确诊的急性缺血性脑卒中患者100例，依据随机分配原则分为酶酞组和单酶组，每组各50例，酶酞组：年龄45～74岁、就诊时间0.5～6 h、BMI值19.51～31.18 kg/m2、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分18～25分，单酶组：年龄43～75岁、就诊时间0.5～6 h、BMI值19.34～31.27 kg/m2、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分18～26分。本研究已经本院伦理委员会审批且通过。2组患者在性别、梗死部位、年龄、就诊时间、BMI值、NIHSS评分等资料比较无显著差异(P>0.05)，具有可比性(表1)。

1.1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)经临床症状、CT或MRI、血常规、实验室、病史等检查证实为急性缺血性脑卒中[5]；(2)意识清楚、发病至就诊时间≤6 h、年龄18～75岁；(3)患者或其家属签署知情同意书；(4)无精神病病史或沟通交流障碍；排除标准：(1)有出血倾向疾病、血纤维蛋白原<1.0 g/L、近6个月内有脑出血、脏器出血等出血病史者；(2)有本次治疗药物过敏史或治疗前3个月内有抗感染、激素、免疫制剂等药物治疗史者；(3)拒绝或中途退出本研究者；(4)有肺、肝、肾等重要器官严重性疾病或预计生存期<6个月者。

1.2 方法

表1 2组患者一般资料比较

1.2.1 治疗 单酶组患者给予常规吸氧、补液、抗血小板聚集、水电解质平衡等对症处理，包括3 L/min低流量吸氧，300 mg阿司匹林(国药准字J20130078，100 mg×30片)口服治疗，1次/d，80 mL奥扎格雷钠(国药准字H20031038，100 mL∶80 mg∶0.9 g)+250 mL生理盐水，静脉滴注，1次/d，有脑水肿者20%甘露醇(国药准字H20003300，250 mL∶50 g)250 mL，静脉滴注，1次/d等，并给予0.9 mg/kg阿替普酶(注册证号 S20110052，50 mg)溶栓治疗，即先将10 mL生理盐水+10%的总剂量阿替普酶50～60 s内静脉推注完，再将100 mL生理盐水+余下药物60 min内静脉滴完，1次/d，共7 d；酶酞组患者在此基础上给予100 mL丁苯酞(国药准字H20100041，100 mL∶25 mg∶0.9 g)静脉滴注治疗，2次/d，持续14 d。

1.2.2 指标观察和标准[6-8]所有患者通过电话、复诊等方式随访6个月，于治疗前、治疗后14 d采用NIHSS量表评估神经功能，抽取左上臂静脉血4 mL置入无菌抗凝试管中，常规分离血清(3000 r/min，持续12 min)后采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清NSE、S100β水平，试剂盒均购自上海拜力生物科技有限公司，并于治疗前、治疗后3、6个月采用日常生活能力量表(ADL)评估生活质量，观察所有患者的疗效、不良反应、治疗前后血清NSE、S100β水平和治疗前、治疗后3、6个月的生活质量；其中疗效评估为治疗后与治疗前NIHSS量表(评分范围0～42分，得分越高表示神经功能受损越严重，经专家评价该量表内部一致性的Cronbach’α效度系数为0.842，信度系数为0.903)评分比较，下降91%～00%为基本治愈、46%～90%为显效、18%～45%为有效、<18%为无效，治疗有效率=(基本治愈数+显效数+有效数)/总例数×100%；不良反应包括注射点出血、牙龈出血、困倦、头昏等，ADL量表采用5级评分法进行定量划分(0～20分)，共10项，合计100分，得分越高表示日常生活能力越高，经专家评价该量表内部一致性的Cronbach’α效度系数为0.840，信度系数为0.889。

2 结 果

2.1 2组患者的疗效比较

酶酞组治疗有效率明显高于单酶组(P<0.05)(表2)。

表2 2组患者的疗效比较

注：与单酶组比较，*P<0.05

2.2 2组患者治疗前后血清NSE、S100β水平比较

治疗前酶酞组和单酶组患者血清NSE、S100β水平无显著差异(P>0.05)，酶酞组和单酶组患者治疗后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高(P<0.05)(表3)。

2.3 2组患者不良反应发生情况比较

酶酞组和单酶组患者不良反应发生率无明显差异(P>0.05)，所有患者不良反应均为轻度且经对症处理或休息后缓解(表4)。

2.4 2组患者治疗前后各时段ADL评分比较

治疗前酶酞组和单酶组患者ADL评分无显著差异(P>0.05)，酶酞组和单酶组患者治疗后3、6个月的ADL评分均上升，但前者末次随访上升值更高(P<0.05)(表5)。

表3 2组患者治疗前后血清NSE、S100β水平比较(μg/L)

注：与同组治疗前比较，△P<0.05；与单酶组比较，*P<0.05

表4 2组患者不良反应发生情况比较(n)

注：与单酶组比较，*P<0.05

表5 2组患者治疗前后各时段ADL评分比较(分)

注：与单酶组比较，*P<0.05

3 讨 论

急性缺血性脑卒中是临床上常见的神经系统疾病之一，多由脑动脉粥样硬化和血栓形成导致血管狭窄或闭塞使脑组织缺血性缺氧性损伤(甚至坏死)所致，其常用的治疗方法为对症处理和溶栓治疗，可有效改善患者的临床症状及脑血供[8-9]。目前，阿替普酶是临床上常用的静脉溶栓药物之一，通过直接激活纤溶酶原转化为纤溶酶，可有效降解纤维蛋白而溶解血栓，已被广泛应用于多种血栓性血管阻塞性疾病治疗中，且具有良好的临床疗效[10-11]。

但有研究表明，溶栓治疗虽可有效控制急性缺血性脑卒中的病情，由于其病情进展较快，短时间内即可引起神经元不可逆损伤，即使恢复脑血供，仍有部分患者未能有效修复神经细胞，导致神经功能恢复欠佳[12-13]。多数研究表明，神经特异性烯醇化酶是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，存在于神经及其分泌组织中，在神经组织损伤时可被大量释放至血液中；S100β则是一种由活化星形胶质细胞产生的酸性钙结合蛋白，具有营养神经元的作用，但其异常表达时可产生神经毒性，因此二者可作为评估神经损伤及修复的重要指标[14-17]。此外，有研究表明，丁苯酞是一种人工合成的消旋正丁基苯酞，具有重构微循环、保护线粒体等作用，可阻断缺血性脑损伤的多个病理环节，如提高细胞抗脑缺血能力、改善脑血循环等，有利于提高患者的治疗效果[18-20]。

对此，本研究通过给予患者丁苯酞联合阿替普酶治疗，发现酶酞组治疗有效率明显高于单酶组，2组患者治疗后血清NSE、S100β水平均下降，但前者下降值更高，表明该疗法可有效降低患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治疗效果。其原因可能是阿替普酶可有效溶解病灶脑血管内的血栓，使脑血管逐渐开通而恢复血流的流通，进而改善脑内血液微循环，使脑组织逐渐恢复供血供氧而改善脑内环境，如调节S100β的释放，从而减轻脑损伤，使NSE释放减少。在本研究联合丁苯酞治疗中其可能通过保护细胞的线粒体，可有效维持线粒体膜的稳定性而使线粒体维持良好的活性，进而可有效提高脑神经、脑血管等细胞的抗脑缺血能力，有利于减轻脑组织损伤(表现为NSE水平进一步下降)；同时其可能通过重构微循环的作用而有效恢复血流，进而可有效保护脑血管结构的完整性，有利于促进侧支循环开放，使增加缺血半暗带和梗死区域血流灌注，继而进一步改善脑血流量而改善脑神经细胞的周围环境，使S100β异常高浓度状态得以下降并使其发挥正常的神经营养功能，从而促进神经细胞的修复，最终达提高治疗效果的作用。

此外，本研究发现酶酞组和单酶组患者不良反应发生率基本相同，表明该疗法具有良好的安全性；这可能是由于丁苯酞在血液中的水平随剂量增加而成比例增加，但大部分可在体内被转化成代谢产物经尿排泄，且基本无蓄积，故在遵从药物用法用量的条件下无增加患者不良反应发生的风险。同时，本研究中酶酞组和单酶组患者治疗后3、6个月的ADL评分均上升，但前者末次随访上升值更高，表明该疗法可有效促进患者生活质量的恢复；这可能是由于联合丁苯酞治疗时有效增加了患者的脑血流量，进而改善梗死病灶的脑血供，有利于进一步改善脑神经组织的周围环境，如有效下调了S100β水平并使其发挥营养神经元的作用，使患者可更好、更快地修复损伤的神经组织，有利于避免神经元不可逆损伤的发生，继而使患者可更有效地恢复原有的神经功能，从而使患者可更好、更快地进行日常生活或工作，最终达改善患者生活质量的作用。

综上所述，丁苯酞联合阿替普酶治疗可有效降低急性缺血性脑卒中患者血清NSE、S100β水平，有利于提高患者的治疗效果及促进其生活质量的恢复，且具有良好的安全性，值得临床作进一步推广。

[1] 王锋,胡春梅,张素雅,等.阿普替酶对急性脑梗死患者的神经功能和生活质量的影响[J].医学临床研究,2014,31(9):1743-1745.

[2] 滕义建.急性脑梗死患者 NSE、D-二聚体的动态变化及其临床意义[J].国际检验医学杂志,2014,35(8):1048-1049.

[3] Akdemir HU,Yardan T,Kati C,et al.The role of S100B protein,neuron-specific enolase,and glial fibrillary acidic protein in the evaluation of hypoxic brain injury in acute Carbon monoxide poisoning[J].Hum Exp Toxicol,2014,33(11):1113-1120.

[4] 肖桂荣,王赵伟,朱仁洋,等.丁苯酞注射液联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效观察[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2016,23(1):51-54.

[5] 中华医学会神经病学分会.中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):246-257.

[6] 王慧.血清血管内皮生长因子和S100β蛋白与急性脑梗死患者近期预后的相关性分析[J].现代中西医结合杂志,2016,25(32):3544-3547.

[7] Gu JH,Ge JB,Li M,et al.Inhibition of NF-κB activation is associated with anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of Ginkgolide B in a mouse model of cerebral ischemia/reperfusion injury[J].Eur J Pharm Sci,2012,47(4):652-660.

[8] 孙志宏.丁苯酞治疗急性脑梗死的临床疗效及其血管内皮功能的影响[J].医学研究杂志,2016,45(6):158-160,163.

[9] Du R,Teng JF,Wang Y,et al.Clinical study of Butylphthalide combined with Xue Shuan Tong on serum inflammatory factors and prognosis effect of patients with cerebral infarction[J].Pak J Pharm Sci,2015,28(5 Suppl):1823-1827.

[10] 郑华,张幼林,崔颖,等.阿替普酶静脉治疗急性脑梗死临床研究[J].山西医药杂志,2015,44(8):920-923.

[11] 于丽君,邱学荣,强家奇,等.阿替普酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的疗效及安全性评价[J].疑难病杂志,2015,14(4):346-348,352.

[12] 韩丽丽.用丁苯酞对急性脑梗死患者进行治疗对其神经功能及脑血管储备能力的影响[J].当代医药论丛,2016,14(10):98-100.

[13] Sun-Ii C,Jun-Seo G,Ji-Eun K,et al.Effects of red lirio pe platyphylla on NGF secretion ability,NGF receptor signaling pathway and 7-secretase components in NSE/hAPPsw transgenic mice expressing alzheimegs disease[J].Lab Anita Res,2012,28(3):155-155.

[14] 孟云,朱言亮.急性脑梗死诊断中NSE、H CY和H-FABP的表达及意义[J].中国实验诊断学,2015,19(1):30-32.

[15] Yildirim A,Eroglu M,Kaldirim U,et al.Serum neuron-specific enolase and S-100I levels as prognostic follow-up markers for ox-ygen administered Carbon monoxide intoxication cases[J].Indian J Biochem Biophys,2015,52(1):29.

[16] 齐英斌,许卓,李丽,等.急性脑梗死患者血清中 NSE 与 S-100β蛋白的表达情况及其与脑损伤严重程度的相关性[J].中国实验诊断学,2015,19(12):2024-2026.

[17] Li K,Jia JJ,Wang ZF,et al.Elevated serum levels of NSE and S-100 beta correlate with increased risk of acute cerebral infarction in Asian populations[J].Medical Science Monitor,2015,21(1):1879-1888.

[18] 王国印,侯婧.依达拉奉联合丁苯酞治疗急性脑梗死疗效观察及对血清C反应蛋白的影响[J].中国医药,2013,8(8):1079-1080.

[19] Matsumoto H,Yoshida Y.Rapid progression of cerebral infarction after intraventricular hemorrhage in adult moyamoya disease[J].J Korean Neurosurg Soc,2013,54(5):411-414.

[20] 盛雅琪,汤志红.丁苯酞联合依诺肝素治疗急性脑梗死的效果及对患者t-PA、Hcy和血液流变学的影响[J].广东医学,2015,36(19):3053-3055.

R743.3

A

1007-0478(2017)06-0530-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.013

116033 大连市第三人民医院神经内科[王洪志 张静波 于远军(通信作者)]

(2017-03-14收稿)