低分子肝素治疗复发性流产孕妇血栓前状态的疗效研究

梁善影 何焕群 赵正云

(佛山市南海区第六人民医院妇产科，广东 佛山 528248)

低分子肝素治疗复发性流产孕妇血栓前状态的疗效研究

梁善影 何焕群 赵正云

(佛山市南海区第六人民医院妇产科，广东 佛山 528248)

目的 探讨低分子肝素对血栓前状态(PTS)并有复发性流产史孕妇的凝血功能及妊娠结局的影响。方法 收集我院2016年8月—2017年1月有复发性流产史并处于血栓前状态的孕妇27例为实验组，给予低分子肝素治疗，收集既往使用阿司匹林治疗的有复发性流产史并处于血栓前状态的孕妇29例为对照组，比较两组患者的凝血功能相关指标、妊娠结局和妊娠并发症发生情况的差异。结果 治疗后实验组患者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白(FIB)明显低于对照组，活产率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者凝血酶时间(TT)、妊娠并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 低分子肝素能有效纠正复发性流产孕妇的凝血功能，改善血栓前状态，提高活产率。

低分子肝素；血栓前状态；复发性流产；疗效

血栓前状态(PTS)是指虽未形成血栓，但是具有血栓形成的条件[1]，体内凝血和抗凝功能失调，纤溶系统障碍引起的血液高凝状态[2-3]。孕妇血液本就处于较常人高的高凝状态，PTS时高凝现象更明显，血栓形成倾向增大，容易形成胎盘微血栓，影响胎儿血供，导致一系列妊娠不良反应的发生，危害孕妇健康，甚至引起死胎、流产等不良妊娠结果[4]。使用抗凝剂被认为是习惯性流产的易栓症女性患者的有效治疗方法，能减少出血风险，改善活产率，且不良反应少，安全性较高[5-6]。本研究收集我院2016年8月—2017年1月有复发性流产史并处于血栓前状态的孕妇27例为研究对象，观察低分子肝素对孕妇凝血功能及妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1基本资料

收集我院2016年8月—2017年1月有复发性流产史的PTS孕妇27例为实验组，年龄(24.74±2.88)岁，既往流产次数为(2.88±0.22)次。收集既往使用阿司匹林治疗的有复发性流产史并处于血栓前状态的孕妇29例为对照组，年龄(25.95±3.73)岁，既往流产次数为(2.84±0.21)次。两组患者年龄、体重指数(BMI)、既往流产次数、治疗前凝血功能指标等差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组患者均可排除肝、肾、心等重要脏器疾病。

1.2诊断标准

PTS诊断：凝血功能检查结果提示血液处于高凝状态，即满足血浆凝血酶原时间(PT)缩短、活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短、纤维蛋白原(FIB)增加3项中至少1项[2]。复发性流产诊断：连续发生2次或以上的自然流产则可诊断为复发性流产。

1.3方法

1.3.1实验组 采集年龄、BMI和既往流产次数等一般资料，完善凝血功能检，包括PT、血浆凝血酶时间(TT)、APTT、FIB后，给予低分子肝素治疗。选用药物为依诺肝素钠注射液(克赛)，由SANOFI WINTHROP INDUSTRIE企业生产，赛诺菲(北京)有限公司分装。具体用法如下：每次0.4 ml，皮下注射，每天2次。用药期间每半个月复查一次凝血功能，按需调整用量和给药频率，疗效稳定后以此剂量和给药频率一直维持治疗至孕12周，治疗结束时复查凝血功能指标，跟踪患者的妊娠结局。治疗过程中密切关注患者的肝肾功能以及胎儿发育情况，及时记录妊娠并发症的发生情况。

1.3.2对照组 查阅符合本实验诊断标准，且既往使用阿司匹林治疗的患者的相关记录，获取患者治疗前的一般资料和治疗前后的凝血功能指标，记录患者妊娠结局和妊娠并发症的发生情况。

1.4统计学方法

本次实验数据采用Stata/MP13.1软件进行统计学分析，其中计量资料对比采用t检验，计数资料对比采用χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1两组患者治疗前一般指标比较

治疗前两组患者年龄、BMI、既往流产次数等一般情况和凝血功能等各项指标差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1、2。

表1 两组患者治疗前一般指标比较

表2 两组患者治疗前凝血功能比较

2.2两组患者治疗后凝血功能比较

治疗后实验组患者PT、APTT高于对照组，FIB低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组患者TT差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后凝血功能比较

2.3两组患者治疗后妊娠结局及并发症比较

治疗后实验组患者活产率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，两组患者并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者妊娠结局及并发症比较

3 讨 论

PTS是体内凝血和抗凝功能障碍而引起的血液持续高凝状态，会引起母体出现一系列妊娠并发症以及促使胎盘微血栓形成，阻碍母胎之间正常的物质交换，导致不良妊娠结局。与常人比较，孕期妇女血液本就处于一个相对高凝的状态，PTS应在充分考虑孕期高凝的情况下，密切观察凝血功能的变化而作进一步诊断，治疗应选择孕期安全性较高的药物，避免危害母体健康和胎儿发育。

低分子肝素是由肝素解聚制备得到的一类较低分子量肝素的统称，其作用机制是通过影响凝血因子Xa 而起抗凝作用，对其他凝血因子影响较小，因此能有效抗凝的同时降低了出血的危险性[6,8]。胎盘对低分子肝素的通透性较低，对胎儿影响小，用药安全性较高。前人研究及临床经验有大量使用阿司匹林治疗孕期高凝的数据记载，能达到较好的疗效，但是阿司匹林存在一定的不良反应，如胃肠道反应、肝肾损害以及出血风险等[2,5]。因此，治疗孕期PTS更应该使用有效、安全性高的药物，在纠正患者凝血功能障碍的同时不影响患者自身健康和胚胎的正常发育。

复发性流产在目前妇产科临床中常见，发病原因较多，机制较复杂，PTS作为引起复发性流产的原因，越来越受到妇产科临床医师以及研究者的重视。但PTS导致复发性流产的具体机理尚未完全明了。目前较多研究认为，PTS孕妇血液处于高凝状态，容易引起胎盘微血栓的形成，导致母胎供血障碍，影响胎儿发育，甚至导致胎儿生长停止而引起死胎、流产等不良妊娠结局。对PTS的积极诊断和治疗有助于及时发现并纠正孕妇体内异常的高凝状态，改善妊娠结局和降低妊娠并发症的发生率，对孕期的保健有较大临床意义。

本研究数据显示低分子肝素治疗后，患者的凝血功能和妊娠结局得到较大的改善，效果优于既往使用阿司匹林治疗的患者，具体表现为PT、APTT、FIB较低，活产率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠并发症的发生率两种药物治疗后差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述，低分子肝素应用于治疗有复发性流产史的PTS孕妇有效，但仍需收集更大样本量的数据，进行随机对照临床试验和分子生物学研究，进一步验证药物的有效性和作用机理。

[1] 肖欢,高洁,金艳荣,等.妊娠期血栓前状态孕妇凝血功能的变化分析[J].首都医科大学学报,2016,37(3):382-384.

[2] 周玲.阿司匹林单药或联合低分子肝素对血栓前状态复发性流产患者治疗的比较[D].苏州:苏州大学,2015.

[3] Aracic N,Roje D,Jakus IA,et al. The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome.[J]. Yonsei Medical Journal,2016,57(5):1230-1235.

[4] 安宏亮,江海燕,张劲丰,等.血栓前状态与不良妊娠的相关性研究[J].现代预防医学,2013,(19):3585-3588+3596.

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[7] 董雪梅,杜晓钟,赵翠生,等.血栓形成倾向与反复自然流产的研究进展[J].检验医学与临床,2013,10(2):197-200.

[8] Shen MC, Wu WJ, Cheng PJ, et al. Low-molecular-weight-heparin can benefit women with recurrent pregnancy loss and sole protein S deficiency:a historical control cohort study from Taiwan[J].Thrombosis Journal,2016,28(14):44.

The curative effect of low molecular heparin treating pregnant women with recurrent miscarriage and prethrombotic state

LIANG Shan-ying HE Huan-qun ZHAO Zheng-yun

(Dept. of Gynaecology and Obstetrics,Nanhai District of Foshan City Sixth People's Hospital, Foshan 528248, China)

Objective: To explore the impact of coagulation function and pregnancy outcomes using low molecular heparin in pregnant women with recurrent miscarriage and prethrombotic state. Methods: Twenty-seven pregnant women with recurrent miscarriage and prethrombotic state were collected from August 2016 to January 2017 as the experimental group, and treated by low molecular heparin. Twenty-nine previous cases were collected and treated by aspirin as control group. The difference in coagulation function, pregnancy outcomes and pregnancy complications were compared between two groups. Results: Prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), fibrin (FIB) of experimental group were lower than those in the control group's, and the difference was statistically significant (P<0.05). The difference of thrombin time (TT) and the incidence of pregnancy complications was not statistically significant(P>0.05). Conclusion: Low molecular heparin can effectively correct the coagulation function, prethrombotic state and improve the live birth rates of pregnant women.

low molecular heparin;prethrombotic state;recurrent miscarriage;efficacy

佛山市自筹经费类科技计划项目(2016AB000862)。

梁善影(1984—)，女，广东佛山人，主治医师，本科，主要从事妇产科临床治疗工作。

R714

A

1004-7115(2018)01-0041-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2018.01.012

2017-11-06)