快速眼动睡眠期的阻塞型呼吸暂停与高血压

刘霖，钱小顺

(解放军总医院南楼呼吸科，北京 100853)

人类睡眠是由快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠和非快速眼动(no-rapid eye movement，NREM)睡眠所组成的一个连续过程。NREM睡眠是人类睡眠的主要部分，根据脑电活动和肌张力的动态变化，NREM睡眠又分为浅睡眠(Ⅰ期和Ⅱ期睡眠)和深睡眠(Ⅲ期睡眠)。REM睡眠在整个睡眠时间内约占20%～30%，一般出现在进入睡眠后的90 min，其特征在于睡眠期间出现快速眼球运动、脑电活动活跃(类似Ⅰ期睡眠)、交感神经活性增强，而肌张力却在整个睡眠期最低，故又称为异相睡眠，且多数人在此期出现梦境，发生机制和功能目前尚不明确[1,2]。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apneasyndrome， OSAS)是最常见的睡眠呼吸疾病，因其在睡眠期间反复发生上气道完全或不完全阻塞，造成反复的呼吸暂停和低通气，造成睡眠低氧血症和微觉醒。阻塞型睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)与许多疾病的发生发展有关，是心脑血管疾病发生和加重的重要因素，且目前已经确认OSA是继发性高血压的重要原因之一[3]。

1　REM-OSA的诊断和临床特征

OSA在REM和NREM睡眠期均可发生，但是，由于在REM睡眠期，舌下神经的胆碱能作用被抑制，其支配的颏舌肌张力大幅降低，使得扩张上气道主要肌群的作用减弱，导致在REM睡眠期更容易发生上气道的塌陷，OSA更易出现；并且，与NREM睡眠期相比， REM睡眠期间OSA的发生率、 呼吸暂停的持续时间以及脉搏血氧饱和度的降低也更明显。对于一些OSA患者，呼吸暂停事件主要发生在REM睡眠期，此即为REM睡眠期OSA(REM-OSA)。目前，REM-OSA的诊断按照REM睡眠和NREM睡眠中呼吸暂停低通气指数(apnea hypoventilation index，AHI)的比值确定，即AHI-REM/AHI-NREM比值，若此比值大于2即可诊断，也意味着呼吸暂停或低通气主要发生在REM睡眠期[4]。

目前还没有REM-OSA在整个OSA患者中的大样本发病率资料，有小样本的文献报道，REM-OSA的发病率为13%～36%[5]。REM-OSA在年轻人、女性、非肥胖者中发生率较高，并且与睡眠时的体位关系不大；而NREM-OSA在老年人、男性、肥胖体型者中发病率较高，仰卧位睡眠时容易出现。REM-OSA多见于轻度或中度OSA患者，而NREM-OSA多见于重度OSA患者，且NREM-OSA的严重度与仰卧位的AHI指数相关。一般来说，NREM-OSA患者的平均血氧饱和度要低于REM-OSA患者，最低血氧饱和度往往在REM期最明显。因此，在观察OSA患者的严重程度和选择治疗方案时，应该考虑睡眠分期[6]。

2　REM-OSA是OSA相关高血压的重要原因

OSA和高血压经常共同发生，研究发现30%～60%的高血压患者合并轻度到重度的OSA，而在难治性高血压中，高达70%的患者合并OSA，目前国内外一致认为OSA是继发性高血压的重要原因。一般认为OSA引起高血压的可能机制包括：间歇性低氧导致交感神经兴奋、血管内皮损伤以及全身系统性的炎症反应[7]。实际上OSA引起高血压的机制可能还与OSA发生时所处的睡眠分期相关。

2.1　　　　REM-OSA是OSA相关高血压发生的直接危险因素

研究发现，REM-OSA与普通型、暂时性以及夜间非杓型高血压高度相关，而NREM-OSA与高血压并无关联。Mokhlesi等[8]对1451例患者进行了 4年随访研究，无论是横断面研究还是队列研究结果均表明，REM-OSA与高血压相关，并且存在剂量效应关系，即REM-OSA的AHI越大，发生高血压的可能性也越高，尤其是在NREM的AHI≤5时，这种量效关系更明显、更纯粹，也就是说REM-OSA应该是OSA相关高血压的独立危险因素，而与NREM-OSA无关。REM-OSA的AHI增加2倍，高血压的发生危险增加24%。队列研究也显示，如果REM睡眠期的AHI≥15，高血压的发生危险明显增加，与NREM睡眠期的AHI无关，认为REM-OSA与高血压以及夜间心血管事件的发生密切相关。Appleton等[9]随访了837例男性患者，发现重度REM-OSA(AHI>30)是持续性、短暂性高血压的独立相关因素，对于男性，即使AHI<10，但只要REM-OSA的AHI>20，即可发现REM-OSA和持续性高血压显著相关。这也说明在男性患者中，有些未被诊断为OSA的患者(AHI<10)，他们的高血压实际上也是OSA相关高血压，只不过是没有发现其REM期AHI>20罢了，REM-OSA是其高血压发生的真正原因。

人类血压存在24 h的节律改变，一般在每晚后半夜时血压降低至一天中的最低值，即所谓的夜间血压呈“杓型”改变，这种变化受下丘脑视上核的调控。血压失去节律性改变，如夜间血压呈“非杓型”改变，是发生心脑血管病的重要危险因素[10]。过去已经证实OSA是夜间“非杓型”高血压的重要原因，而近期Mokhlesi等[11]的研究结果发现REM-OSA与“非杓型”高血压存在剂量效应关系，尤其是当REM-OSA的AHI>15时更为明显，即REM-OSA很可能是夜间“非杓型”高血压的主要原因。

最近发现REM-OSA与心血管事件也存在重要关联。Aurora等[12]观察了REM-OSA与复合心血管事件之间的关系，共纳入3265例患者，平均随访9.5年，复合心血管事件定义为包括心肌梗死、冠状动脉血运重建、充血性心力衰竭和脑卒中在内的非致命或致命事件，研究发现，在REM期间心血管事件与重度OSA患者的关联最为显著，即重度REM-OSA与复合心血管事件的发病相关。

2.2　REM-OSA引起OSA相关高血压的机制

目前对于REM-OSA和高血压发生的机制尚不清楚。一般认为OSA患者发生心血管事件的风险增高，很大程度上与OSA患者交感神经兴奋性增高有关。目前一致认为，与NREM相比，无论是正常人还是OSA患者，REM期间交感神经兴奋性和心血管系统的不稳定性均增加。在REM睡眠期，交感神经活性增高不但使血压升高，而且也会引起心率和心肌代谢率增高；阻塞性呼吸事件的持续时间会更长，其相应的血氧饱和度降低也愈显著，因此，其加快心率和增加血压的作用也愈明显[13]。这就意味着REM-OSA患者所面临的心血管事件的风险更大。REM期间血流动力学和交感神经的变化可引起血压和心率明显改变，这种改变可使已有心血管疾病的患者发生缺血性事件。REM还因呼吸驱动降低，可引起低氧和高碳酸血症。这种生理性的变化可以解释OSA患者在REM睡眠期低氧事件持续更长、血氧饱和度降低更明显。另外一项研究发现，一些糖尿病患者的血糖控制不佳与REM-OSA有关[14]。因此，REM-OSA的作用机制还有待进一步研究。

3　识别REM-OSA对高血压诊治的临床意义

REM-OSA与NREM-OSA相比，与高血压的关系更为直接，是形成OSA相关高血压的直接因素。因此，在临床诊疗工作中一定要注意识别REM-OSA。

3.1　整夜多导睡眠监测对REM-OSA诊断非常重要

在临床多导睡眠监测中，常因患者因素出现“首夜效应”，或因检查需要进行分段睡眠监测，此时需要注意：REM会因“首夜效应”而比例减少；而分段多导睡眠监测可使之消失。这些情况均可使REM-AHI 被低估从而使REM-OSA发生漏诊[15]。因此，在做出REM-OSA的排除性诊断时要非常小心，对一些疑难病例进行整夜或多次睡眠呼吸监测是必要的。

3.2　整夜多导睡眠监测中注意识别REM-OSA

如果夜间患者的OSA主要是REM-OSA，那么其整夜的AHI很可能正常，即虽然REM-OSA的AHI≥15，为中度OSA，但其整夜的AHI仍<5，即属正常，这样会漏诊OSA。研究显示，高达70%的睡眠患者，其REM-OSA的AHI≥15，但其在临床上却被诊断为正常，或诊断为轻度OSA[16]。由于REM-OSA患者一般以年轻人多见、症状轻、白天无嗜睡，而且多导睡眠监测检查往往显示整夜的AHI不高甚至正常，临床上经常会漏诊。在美国，约有250万未诊治的轻度到中度的OSA患者，其中20%为REM-OSA，这部分人群通常是女性和年轻人，有些甚至是儿童，由于不能及时确诊为REM-OSA，可能会终生存在心脑血管疾病的高风险[17]。

3.3　尽量延长CPAP的有效治疗时间

一些OSA患者在进行持续正压通气(continous positive airway pressure，CPAP)治疗时，由于某些原因使治疗仅仅是在前半夜进行[18]，而由于REM多数出现在后半夜，即在清晨清醒前几小时发生，因此，如果CPAP治疗只是在入睡后的前半夜进行，则不能对REM-OSA进行有效治疗，这也许是目前采用CPAP治疗OSA相关高血压效果不明显的重要原因[19]。研究发现[20]，对于OSA相关高血压患者，每晚只接受3～4 h CPAP治疗，其REM-OSA往往得不到治疗，降压效果也差；每晚接受7 h CPAP治疗，则可取得良好的降压效果，提示每晚接受有效CPAP治疗的时间越长，降压效果越好。

总之，REM-OSA很可能是OSA相关高血压发生的主要原因，并且也可能是目前OSA相关高血压用CPAP治疗效果不明显的重要原因。临床工作中应重视对REM-OSA的识别、诊断和治疗，这对OSA相关高血压的防治具有重要意义。

【参考文献】