左房增大与心房颤动患者发生卒中风险一定相关吗?*

李若水 施海明 高秀芳

心房颤动(简称房颤)患者发生血栓栓塞的风险是普通人的5倍左右[1]。卒中作为血栓栓塞的神经系统表现，是房颤最严重的并发症之一。鉴于卒中事件的不良后果，许多房颤患者都需要系统的抗凝治疗。但是抗凝治疗的同时也有出血风险，所以根据许多临床风险因素，形成了一些房颤患者卒中风险的临床危险分层方案，如CHADS2和CHA2DS2-VASc评分等。这些方案用来识别出发生卒中事件的低危或高危人群，从而选择是否执行抗凝治疗[2-3]。因为血栓主要在房颤患者的心房中形成，所以左房的结构和功能可能也是卒中的风险因素[4]。而在众多左房结构和功能指标中，由超声测量的左房大小是临床上最容易获取且使用最广泛的一个指标。近年来，很多文献对左房大小在房颤患者中对脑卒中的预测能力存在争议，笔者就近年来的相关研究进行综述，旨在阐述左房大小与房颤患者脑卒中发生之间的关系。

1 左房的生理功能和大小的测量

左房的生理功能在一个心动周期内可以分成三个阶段。①在心室收缩和等容舒张期，左房作为一个“容器”接收从肺静脉回流的血液并以压力的形式存储能量；②在心室舒张早期且在二尖瓣打开后，左房作为一个“管道”将肺静脉和左房中血液流入左室；③在舒张晚期，左房的收缩作用可以挤压左房血液进入左室，这一部分血液占左室舒张期接收总回流血液的20%。

在临床和科研实践过程中，左房大小的检测方法有很多，包括：心脏CT、MR以及超声等。但考虑到检查的可行性、价格以及灵活性，心脏超声凭借其无创和简便等优点，成为测量左房大小的首选检查方法[5]。超声检查主要通过测量：①左房前后径(LAD)、②左房容积(LAV)、③左房面积(LAA)等指标来衡量左房大小。其中，心脏超声测量LAD是最简便，也是临床上使用最多的衡量方法，但是由于左房不是均匀增大，仅仅测量LAD、并不能准确衡量左房大小，所以很多研究推荐将LAV以及LAV除以体表面积得到的LAV指数(LAVi)作为准确表示左房大小的指标[5-7]。

2 左房大小与房颤患者发生脑卒中的关系

2.1 左房大小与卒中的发生有关联

有很多前瞻性和回顾性研究显示在房颤患者中，左房大小是卒中发生的危险因素。

2.1.1前瞻性研究 Hamatani等[8]对2 713名非瓣膜性房颤患者进行了平均976.5天的跟踪观察，他们发现持续性房颤的病人其LAD明显大于阵发性房颤的患者[LAD分别为(46.7± 7.8)mm和(40.1± 6.9) mm;P< 0.01]，在调整了CHA2DS2-VASc评分和服用口服抗凝药的影响后，多因素分析显示LAD增大(>45 mm)是卒中发生的危险因素(HR=1.74, 95% CI:1.25～2.42；P<0.01) 。也有学者[9]对568名非瓣膜性房颤患者进行了类似的观察，这些患者在平均观察了1.3年后出现了42例卒中和4例全身性栓塞事件。多因素分析左房前后径指数(LADi)增大(P=0.02)和左室功能不全(P=0.003)是血栓栓塞事件发生的危险因素。当纳入栓塞的临床风险因素(高血压、充血性心力衰竭和血栓栓塞病史)后，多因素分析显示LADi连续增大依然是血栓栓塞事件发生的独立预测因素(RR=1.6，95%CI:1.0～2.5，P=0.04)。Cabin等[10]对272名无瓣膜狭窄或瓣膜置换的房颤患者进行了平均33个月的队列研究，最终有23例患者发生脑血栓，4名患者发生外周血管栓塞。Cox回归分析显示:左房增大(LAD>40mm)(P<0.001)、女性(P=0.014)和潜在的心脏疾病(P=0.027)等3个指标是全身性栓塞及卒中事件的独立风险因素。Osranek等[11]对46名孤立性房颤的患者进行了平均27年的跟踪观察，最终有15例患者在观察期间发生心脑血管事件(包括7例卒中)，整合分析其他危险因素后，多因素回归分析显示：左房增大(LAVi>32 ml/m2)有着更差的生存率(HR=4.46，95% CI：1.56～12.74；P<0.005)，并且所有发生脑卒中的患者其LAVi均大于32 ml/m2。

2.1.2回顾性研究 Caplan等[12]对40例房颤患者进行了回顾性研究，结果显示：在卒中病史的患者中，90%的患者左房增大，而在对照组中左房增大的病人只有20%(P<0.05)。Aronow等[13]也得到了类似的结果，在110例房颤患者中左房增大的人数在卒中病史组和对照组中有差别(分别为31人和34人，P<0.05)。回归分析显示：左房增大和卒中发生明显相关(OR=4.91，P<0.05)。Corbalan等[14]观察了63例有临床症状的阵发性房颤的病人，结果显示：卒中病史组的患者其LAD明显大于对照组的病人[LAD分别为(4.1±0.7)cm和(3.6±0.5) cm，P<0.05]，多因素回归分析显示左房增大和高血压病史都是房颤患者全身性栓塞和卒中事件发生的独立预测因素(RR分别为4.63和6.97，P<0.05)。

2.2 左房大小与卒中的发生无关联

以上研究显示出左房增大的房颤患者发生卒中事件的风险明显增加。但是与此同时，也有很多临床研究显示左房大小和房颤患者发生卒中事件并不相关。

2.2.1前瞻性研究 Broughton等[15]对包括253例房颤患者的4 572例患者进行了长期观察。经过平均13年追踪观察，共有739例缺血性卒中事件发生。分析结果显示，在房颤患者中，左房增大(LAD：男性：≥4.1cm；女性≥3.9cm)并不能改变房颤和缺血性脑卒中的关联(左房增大：HR=2.13，95%CI：1.42～3.19；左房正常：HR=1.91，95%CI=1.36～2.68；P=0.86)。Tsang等[16]也做了类似的前瞻性观察，在423例年龄≥50岁的观察人群中，有49例阵发性房颤和57例永久性房颤的患者。在观察期间，在106例房颤患者中发生了10例卒中。没有任何一个左房大小的指标(LAD、LAV、LAA)是卒中的独立危险因素。Aronow等[17]对312例老年[平均年龄(84±7)岁]房颤患者进行平均(36±17)个月的观察，最终有162例卒中发生。单变量分析显示左房增大在卒中组和非卒中组的差别存在统计学意义(P=0.0003)。但是在加入了其他的卒中危险因素后，多因素回归分析显示左房增大与卒中发生不相关(RR=1.297，95%CI=0.859～1.960；P=0.216)。另一个针对1 066例房颤患者的前瞻性研究[18]也显示，在观察期间发生的78例卒中事件中，左房大小在卒中组和非卒中组差别没有统计学意义(LAD分别为46.8和45.2mm，P=0.1)。并且经过多因素分析显示左房大小与卒中发生的关联没有统计学意义(P>0.5)。

2.2.2回顾性研究 Shih等[19]对66例已经被诊断为永久性房颤的病人进行了回顾性研究。根据有无卒中病史分成病例组和对照组。结果显示：两组之间左房大小的差别无统计学意义[LAVi分别为(75±22) ml/m2和(71±35)ml/m2，P=0.774]。多元回归分析显示：左房大小不是房颤患者发生卒中的独立危险因素。Moulton等[20]进行了类似的回顾性研究。他们从一所医院收集了265例房颤患者的病历记录。病例组和对照组患者左房大小差别不大(LAD分别为：43.7和43.3 mm)。左房增大(LAD>40 mm和>50 mm)都不是卒中事件发生的风险因素(LAD>40 mm的OR=0.96，95%CI：0.42～2.17；P>0.05；LAD>50 mm的OR=2.82，95%CI：0.88～8.93；P>0.05)。

2.3 左房大小和卒中风险的替代标志物的关联

很多研究表明，由经食管超声检测出的左心耳血栓(LAAT)、自发性声学显影(SEC)和左心耳血流速度小于20 cm/s(LAA velocities≤20 cm/s)被认为是卒中和血栓栓塞的独立预测因素[21-23]。基于此，这些超声指标都可以作为卒中风险的替代标志物[24]。有一些研究显示，左房大小与这些卒中风险的替代标志物有关联。

Faustino等[25]对500例病人在其房颤发作时进行了经胸和经食管心脏超声检查。结果显示： LADi和LAVi增大对经食管心脏超声检查出的卒中的替代标志物(LAAT、SEC和LAA velocities≤20 cm/s)都有很好的辨别能力。纳入CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分多因素回归分析显示：LADi和LAVi增大是所有卒中风险标志物的独立预测因素。Nishikii-Tachibana等[26]对543名即将行射频消融术的房颤患者在术前进行了心脏超声检查。一共有35例病人发现LAAT，多因素分析显示：左房增大(LAV≥50 ml)是LAAT的独立风险因素(OR=2.16，95%CI：1.13～67.00；P=0.038)。Ayirala等[27]对334例即将行心脏复律的房颤患者进行了心脏超声检查，有52名患者检测出LAAT和SEC。出现LAAT和SEC的病人有更高的CHADS2评分、更低的左室射血分数、更大的LAVi和左室质量指数。回归分析显示LAVi是LAAT形成的独立危险因素(OR=1.02，95%CI=1.00～1.05；P=0.018)。

同时也有一些研究显示左房大小与这些风险替代标志物没有联系。Boyd等[28]对165例即将执行心脏复律的持续性房颤的患者进行了经食管心脏超声检查，有36例检查出LAAT。左房大小在LAAT阳性和阴性病人中的差别没有统计学意义[LAV分别是(80.4±21.2)ml和(86.1±28.4)ml，P=0.2；LAVi分别是(41.7±11.3) ml/m2和(43.5±16.6)ml/m2，P=0.5]。Kawabata等[29]对服用至少3周抗凝药的房颤患者进行了经食管心脏超声检查，结果显示LAAT在服用华法林和新型口服抗凝药的两组人群检出率没有统计学差异(检出率分别为2.8%和2.6%，P=0.86)。单变量分析显示左房增大(LAD>44mm)是LAAT的危险因素，但是多变量分析结果显示：左房增大(LAD>44mm)的预测作用减弱(P=0.62)。

3 上述研究结果存在争议可能的原因

上述研究结论存在争议的原因有很多，除了左房大小在预测房颤患者发生卒中事件的效力不够明确之外，还可能存在以下的原因：

第一，一些研究在纳入研究人群时，患者往往都正在服用抗凝药物，而抗凝药物可以减少左心耳内血栓形成，降低了卒中的发生率，掩盖了左房增大对房颤患者卒中的预测价值，最终得出了阴性的结论[16-18]。

第二，有的研究为了保证患者在随访期间维持窦性心律，但一些左房极度增大的患者无法维持或者恢复为窦性心律，研究者则将这一部分患者剔除出研究人群，导致研究人群的不完整，得出了阴性的结论。

第三，许多研究选取的左房大小的指标不同。由于左房增大不是对称的，仅仅测量LAD不能准确代表左房大小，而LAVi更能准确表示左房大小。另外对于老年房颤患者，房颤持续时间较长，左房增大程度严重，按照原有指标划分左房增大往往对卒中预测价值较低，对于这一部分人群应重新划分左房增大的节点[15]。

第四，无论是前瞻性研究和回顾性研究，都会存在信息遗漏造成信息偏倚；并且许多研究的研究人群往往从一个医疗单位或者一个社区中选择，造成了选择偏倚，最终导致结论不同。同时，一些研究纳入人群较少，得出的结论也存在争议[16]。

第五，由于研究选择的病人所患房颤的类型以及患房颤的时间不同，从而造成了相互矛盾的结论。由于长期慢性房颤患者其左房明显增大，一些研究只关注持续性和永久性房颤患者中左房增大和卒中的关系，却忽略了阵发性房颤患者中左房增大的预测价值。同时在病程持续时间不同的房颤背景下，左房增大程度不一，仅仅使用同一种左房增大的标准来预测卒中发生是明显不准确的[19]。

4 小结

房颤患者发生卒中的风险约为正常人的5倍。临床上对房颤患者常使用CHADS2评分和CHA2DS2-VASc评分来估计卒中风险。有不少研究显示衡量左房大小的超声指标(LAD、LAV和LAA)也可以对房颤患者发生卒中事件提供预测能力，但同时也有一些研究提供相反的结论。部分原因可以解释这些矛盾。卒中作为致残率、致死率以及占用社会医疗资源非常高的疾病，对房颤患者的早期风险评估显得尤为重要。需要进一步的研究来明确左房大小和房颤患者发生卒中事件的关联。

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