心房颤动持续时间与患者缺血性卒中的关系

孙晟甲 高秀芳

心房颤动(简称房颤)是临床常见的室上性心律失常，以快速、无序的心房电活动为特征。一般认为房颤持续48 h即可形成左房附壁血栓，左房附壁血栓脱落可导致动脉栓塞，90%的情况下栓塞脑动脉导致缺血性脑卒中，10%的情况下栓塞外周动脉[1]。长期以来关于房颤持续时间与房颤患者缺血性卒中的关系存在一定争论，笔者就房颤持续时间与房颤患者缺血性卒中的关系进行综述。

1 房颤患者缺血性脑卒中发生的机制

房颤患者左房血栓最常形成于左心耳[2]。房颤患者易于形成血栓的机制有以下三个方面：①心脏结构变化。房颤可导致左房和左心耳的扩大、心内膜水肿、心肌纤维化的发生[3]，导致单核细胞浸润心肌[4]，心肌细胞外基质发生变化，使得左房内表面粗糙、皱褶[3]，易于形成血栓。②血流动力学改变。房颤时心房收缩功能下降和左房体积的增大，局部易于形成静态血流[5]，形成血栓。③血液中促进凝血成分的改变。凝血酶原片段1和2、凝血酶-抗凝血酶复合物及其他血小板或内皮源性促凝物质浓度增高[6]，使机体处于血栓前状态，易于形成血栓。在上述机制的共同参与下，左房血栓形成后一旦脱落，极易导致缺血性脑卒中。

2 认为房颤持续时间与房颤患者缺血性卒中无关的研究

早在上世纪80年代，Framingham研究即表明非瓣膜性房颤患者缺血性卒中与房颤发作的持续时间无关[7]。2006年，ACTIVE W研究[8]公布，该研究共纳入6 706名至少有1个卒中危险因素的房颤患者，卒中危险因素包括年龄大于75岁，高血压或正在接受降压治疗，卒中史或一过性脑缺血(TIA)史，非中枢神经系统栓塞史，左室射血分数<0.45，外周动脉疾病，合并糖尿病且正在接受药物治疗或先前有冠心病病史的55～74岁患者。针对ACTIVE W研究的亚组分析表明，尽管阵发性房颤患者(1 202人)的CHADS2评分低于持续性房颤患者(5 495人)的评分(1.79±1.03 vs 2.04±1.12，P<0.00001)，年卒中或非中枢神经系统栓塞风险二者并无显著差异(RR 0.87，95%CI 0.59～1.30，P=0.496)，在校正混杂基线变量后，相对风险仍无差异(RR 0.94，95%CI 0.63～1.40，P=0.755)。2010年，Friberg等[9]通过对855名阵发性房颤患者和1 126名持续性房颤患者平均随访3.6年后同样发现，阵发性房颤患者和持续性房颤患者缺血性卒中风险无显著差异(HR 1.07，95%CI 0.71～1.61)。

3 认为房颤持续时间与房颤患者缺血性卒中有关的研究

如前所述，房颤患者心脏结构变化、血流动力学改变、血液中促进凝血成分增多均使其左房及左心耳容易形成血栓。尽管指南[10]将房颤复律时是否抗凝的时间界限定在房颤发作后48 h，但证据并不充分。2013年，FinCV研究[11]公布，该回顾性研究共纳入了2 481名初次诊断的急性(<48 h)房颤患者，患者年龄均在18岁以上，在无抗凝情况下共施行5 116次成功复律，最终在38名患者身上出现了38次血栓栓塞事件 (0.7%，95% CI 0.5%～1.0%)，其中31次为脑卒中。按照从症状出现到复律的时间分为3个亚组，分别为<12 h组，12～24 h组，24～48 h组。结果表明，12～24 h内复律、24～48 h内复律与小于12 h的复律相比，其血栓栓塞风险的比值比分别为4.0(95%CI 1.7～9.1，P=0.001)和3.3(95%CI 1.3～8.9，P=0.02)。对于房颤持续时间小于12 h的患者，无抗凝情况下的复律，其栓塞风险为0.3%；而房颤持续时间大于12 h的患者，其栓塞风险则升至1.1%。结果证实了对于急性房颤患者，复律时的卒中风险与房颤持续时间的相关性。而不久前Link等[12]发表的针对ENGAGE AF-TIMI 48试验中不同模式房颤患者卒中或死亡风险的分析表明，阵发性房颤患者(5 366例)卒中/系统性栓塞风险(1.49%/年)要低于持续性房颤患者(4 868例)卒中/系统性栓塞风险(1.83%/年，P=0.015)或永久性房颤患者(10 865例)卒中/系统性栓塞风险(4.4%/年，P=0.004)，阵发性房颤患者的全因死亡率同样低于后两者(P<0.001)。

国内张学义等[13]分析了185例持续性非瓣膜性房颤患者，该185例房颤患者均未接受正规的抗凝治疗，缺血性脑卒中的发生率接近自然状态，结果表明房颤持续时间大于10年的患者，其卒中风险是房颤持续时间小于10年患者的4.25倍(RR 4.25，95% CI 1.690 9～10.682，P<0.005)。岳晓军等[14]搜集了52例房颤持续时间大于7d的房颤患者，其中头颅CT诊断脑栓塞21例，对52例患者的回顾性分析表明，脑卒中组房颤持续时间平均为(7.04±2.73)年，非卒中组房颤持续时间平均为(2.40±1.76)年，二者存在显著差异(P<0.001)。

上述研究均证实对于诊断明确的房颤患者，其卒中风险与房颤持续时间呈正相关。然而，这些患者仅是房颤相关卒中的冰山一角。现实中存在大量无症状房颤患者，直到发生卒中后才检查发现房颤，这类房颤被称为“亚临床房颤”[15]。

2003年，MOST研究[16]显示持续时间超过5 min的快心房率(>220次/分，持续10次以上)将使病窦综合征患者死亡和非致死性卒中风险升高1.79倍(HR 2.79，95%CI 1.51～5.15)。2012年，Healey等[17]对ASSERT研究结果进行分析，旨在探讨无症状的亚临床房颤(该研究定义为心房率>190次/分，持续时间>6 min)是否会增加心源性卒中的风险。研究共纳入了2 580名65岁以上植入起搏器或除颤器的无房颤病史的高血压患者，通过植入的器械记录心电事件，监测心电事件的时间为3个月，平均随访2.5年。研究证实，无症状的亚临床房颤持续时间>6 min的人群，其缺血性卒中或系统性栓塞的风险是无房颤人群的1.77倍(95%CI 1.01～3.10，P=0.047)；持续时间>6 h的人群，其缺血性卒中或系统性栓塞的风险是无房颤人群的2.99倍(95%CI 1.55～5.77，P=0.001)；持续时间>24 h的人群，其缺血性卒中或系统性栓塞的风险是无房颤人群的4.96倍(95%CI 2.39～10.3，P<0.001)。2013年，Boriani等[18]分析了10 016名植入心脏电子器械的非持续性房颤患者，旨在评价最大每日房颤负荷(每天记录的房颤发作总时间)与卒中间的关系，随访时间为3个月。相较于ASSERT研究，此次分析所纳入的人群更具有普适性。在排除抗凝因素干扰和矫正CHADS2评分后，证实房颤负荷>1 h的患者其卒中和卒中合并TIA的风险是<1 h患者的 1.89～2.09倍。同时还发现，每日最大房颤负荷每增加1 h，卒中风险增加3%。

4 不同研究结论不同的原因分析

尽管关于房颤持续时间与缺血性卒中的关系，不同研究之间的结论似有矛盾，但仔细分析原因可能有以下几点：

第一，结果差异可能与房颤发作时间计量的准确性有关。上述认为房颤持续时间与卒中无关的研究，均是把房颤粗略的分为阵发性房颤和持续性房颤，对于房颤的实际发生时间并没有进一步的计量。近年来随着心脏植入性电子器械的发展，对于房颤发生时间的记录更加精确，MOST研究[16]、Healey等[17]对ASSERT研究结果的分析、Boriani等[18]的研究、FinCV研究[11]均表明短时间的房颤都会使卒中的风险增加，而且阵发性房颤患者房颤发生时间越长，相应风险会越高。这些风险的增加是阵发性房颤的大概念所不能区分的。所以对于阵发性房颤患者的群体而言，其本身即存在着房颤持续时间与缺血性卒中的正相关关系。

第二，结果差异可能与样本量大小有关。同样是将病人粗略分为阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤三类，在入选患者抗凝达标的情况下，ACTIVE W研究可能因样本量偏小(抗凝组阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤分别为594、468、2 305人)，未能得出房颤持续时间与卒中的相关性；而ENGAGE AF-TIMI 48试验中阵发性房颤、持续性房颤、永久性房颤患者分别为5 366、4 868 、10 865人，试验结果则提示二者的正相关性。

第三，上述认为房颤持续时间与卒中无关的研究，可能存在抗凝不充分导致的卒中风险升高。在Friberg等[9]的研究中，阵发性房颤患者华法林(研究中所采用的抗凝药)使用率不足1/3，且患者服药期间国际正常化比值没有作说明；而针对该研究中阵发性房颤患者的分析也表明，服用华法林的患者其缺血性卒中风险可减少一半(HR 0.44，95% CI 0.30～0.65)。

5 结语

房颤导致心源性缺血性卒中的机制复杂，尽管目前指南[19]推荐根据CHA2DS2-VASc评分，对阵发性房颤和持续性房颤患者采取相同的抗凝策略，但越来越多的研究数据将对这一策略提出挑战。房颤持续时间的长短与卒中风险之间关系的进一步确定，将对房颤抗凝决策的进一步细化与精确起到重要作用，有利于避免对卒中低危患者的过度抗凝，也有利于筛检出卒中高危患者给予积极抗凝。

1 中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委, 中华医学会心电生理和起搏分会. 心房颤动:目前的认识和治疗建议-2015[J]. 中华心律失常学杂志, 2015,19(5):321

2 Blackshear J L, Odell J A. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation[J]. Ann Thorac Surg, 1996,61(2):755

3 Masawa N, Yoshida Y, Yamada T, et al. Diagnosis of cardiac thrombosis in patients with atrial fibrillation in the absence of macroscopically visible thrombi[J]. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol, 1993,422(1):67

4 Frustaci A, Chimenti C, Bellocci F, et al. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation[J]. Circulation, 1997,96(4):1 180

5 Keren G, Etzion T, Sherez J, et al. Atrial fibrillation and atrial enlargement in patients with mitral stenosis[J]. Am Heart J, 1987,114(5):1 146

6 Cohen A, Ederhy S, Di Angelantonio E. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation[J]. Lancet, 2009,373(9668):1 005

7 Wolf PA, Kannel WB, McGee DL, et al. Duration of atrial fibrillation and imminence of stroke: the Framingham study[J]. Stroke, 1983,14(5):664

8 Hohnloser SH, Pajitnev D, Pogue J, et al. Incidence of stroke in paroxysmal versus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy: an ACTIVE W Substudy[J]. J Am Coll Cardiol, 2007,50(22):2 156

9 Friberg L, Hammar N, Rosenqvist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation[J]. Eur Heart J, 2010,31(8):967

10 Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2011,57(11):e101

11 Nuotio I, Hartikainen JE, Gronberg T, et al. Time to cardioversion for acute atrial fibrillation and thromboembolic complications[J]. JAMA, 2014,312(6):647

12 Link MS, Giugliano RP, Ruff CT, et al. Stroke and mortality risk in patients with various patterns of atrial fibrillation: results from the ENGAGE AF-TIMI 48 Trial (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48)[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol, 2017,10(1):e004267

13 张学义，王乃震，潘维恩，等. 非瓣膜性房颤患者缺血性脑卒中临床危险因素的分析[J]. 中国医疗前沿, 2012,7(24):17

14 岳晓军，胡志兵，李婉媚，等. 老年人慢性心房颤动病因及与脑卒中的关系[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2005,3(09):813

15 Brambatti M, Connolly SJ, Gold MR, et al. Temporal relationship between subclinical atrial fibrillation and embolic events[J]. Circulation, 2014,129(21):2 094

16 Glotzer TV, Hellkamp AS, Zimmerman J, et al. Atrial high rate episodes detected by pacemaker diagnostics predict death and stroke: report of the Atrial Diagnostics Ancillary Study of the Mode Selection Trial (MOST)[J]. Circulation, 2003,107(12):1 614

17 Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke[J]. N Engl J Med, 2012,366(2):120

18 Boriani G, Glotzer TV, Santini M, et al. Device-detected atrial fibrillation and risk for stroke: an analysis of >10,000 patients from the SOS AF project (Stroke preventiOn Strategies based on Atrial Fibrillation information from implanted devices)[J]. Eur Heart J, 2014,35(8):508

19 January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,64(21):e1