沈一平中西医结合治疗老年急性髓系白血病经验拾萃

张瑞丹王博沈一平

1.浙江中医药大学第一临床医学院 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第一医院

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是发生于髓系造血干/祖细胞的恶性疾病，以骨髓与外周血中原始和幼稚的髓系细胞异常增生为主要特征[1-2]。造血干细胞的恶性克隆抑制细胞分化，导致造血细胞停滞在不同的未成熟状态并大量增殖，正常血细胞减少。发病时骨髓中异常原始幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖，广泛浸润肝、脾、淋巴结等，表现为贫血、出血、感染、浸润等征象。近年来，AML的发病率随人群年龄增长而稳定增高，约54%的患者年龄大于65岁，中位发病年龄为67岁，80岁人群发病率接近160/10万[3]。大多数老年AML都由骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）转化而来，常伴有预后不良的染色体、多基因突变等，而且骨髓造血功能衰退，对化疗的耐受性减低，感染、贫血、出血等概率大增，同时脏器功能逐渐减退，合并症较多。除此之外，老年患者常伴有营养不良、低蛋白血症，从而影响药物活性及疗效，这类人群肝脏和肾脏的清除能力均下降，药物解毒及排泄相对迟缓，药物累积毒性高于年轻患者。以上因素的存在，使老年AML治疗难度增大，使用传统治疗方案2年以上存活率仅达10%[4]，完全缓解（complete remission，CR）率仅为年轻患者的一半。因此，寻找药物吸收与毒性、化疗耐受与否之间的平衡点及如何增效减毒尤为重要。

沈一平主任中医师长期从事中医内科、血液病临床工作，在长期的医疗实践中，继承传统中医的精华，与现代医学密切结合，融合中西两法，灵活掌握辨证与辨病相结合，治疗老年AML，具有独到的经验。本人有幸跟师临诊，现将沈师中西医结合治疗老年AML临床经验论述如下。

1 病因病机

1.1 西医 （1）病毒感染和免疫功能异常：研究发现，微小病毒B19极易侵袭骨髓中的红细胞，导致红细胞成熟、再生障碍。这种再障的患者中2%会出现急性白血病前期病变[5]。免疫相关研究表明，NK、T细胞等多种免疫细胞在对AML的免疫监视中发挥作用，免疫细胞受损，免疫功能缺陷，可使白血病细胞逃逸免疫监视[6-7]。（2）电离辐射和接触含有苯的有机溶剂。（3）遗传因素：家族性白血病约占白血病的7‰，先天愚型约20%可发展为急性白血病。（4）其他血液病：如MDS等。研究表明，热休克蛋白（heat shock protein，HSP）与 MDS、AML 的发生和转化有关，HSP70可通过原癌基因和抗癌基因及其蛋白质产物的相互作用调节细胞增殖和凋亡，高表达HSP27和HSP90α的MDS在短时间内可转化为白血病[8-10]。HSP还与AML的治疗及预后有密切关系[11]。以上这些病因在患者原来白细胞基因一次突变基础上，引发一系列二次基因突变，同时机体免疫功能降低，促使白血病干细胞形成，白血病细胞大量增殖，最终发展为老年AML。

1.2 中医 根据老年AML的贫血、出血、感染、浸润等表现，应将其归之于“急劳”“热劳”“血证”“徵瘕”等范畴。沈师认为，老年AML多因先天禀赋不足，后天失养，热毒内侵或胎毒内发，邪蕴骨髓，而致骨髓受损，一派热像。《素问》曰：“亢则害，承乃制，制则生化，外列盛衰，害则败乱，生化大病。”外邪侵袭，正气不足无以祛邪，则邪入里，愈亢，蕴结骨髓，病态造血，则出现贫血、出血、感染等临床表现。“内虚为病”是发病之先决条件，故《灵枢》曰：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人，卒然逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人。此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形。”热毒之邪自骨髓向外蒸发，耗伤营阴，灼津为痰；同时热毒迫血妄行，或气虚不能摄血，脾虚不能统血，血溢脉外，离经之血则成瘀，痰瘀热毒交织为患。《灵枢》记载：“阳络伤则血外溢，血外溢则衄血；阴络伤则血内溢，血内溢则后血。”古人认为“久病多瘀，难病多毒”，清·李用粹《证治汇补》曰：“痰饮变生诸症，形似种种杂病，不当为诸杂病牵制作名，且以治痰为先，痰饮消则诸症愈。”[12]疾病日久，邪毒深伏骨髓，消灼精血，可致气血阴阳俱虚。肾为先天之本，主骨生髓，脾胃为后天之本，中焦受气取汁，变化为血。肾气虚，则导致机体一派虚像，无以滋养后天；脾胃虚弱，无以滋养先天。对于老年患者来说，气血阴阳本已虚，正虚无力抵抗外邪，则进一步加重内毒，内毒炽盛而使正气更虚。本段所述，既是老年AML发病的病因病机，也是发病的过程，因虚致病，病久正气更虚。沈师将本病总的病机概括为“虚实夹杂”，正如《素问·通评虚实论》云：“邪气盛则实，精气夺则虚。”无虚不病，无虚不败，本病病位在骨髓，热、毒、痰、瘀、虚等可发生在疾病的各个阶段，气阴两虚贯穿疾病始终。

2 治则治法

2.1 西医治疗 美国国立综合癌症网络指南指出，老年AML的治疗应根据老年机体功能状态评分选择最佳治疗方案[13]。沈师认为，老年AML患者可分为两大类：适合强烈化疗的和不适合强烈化疗的。适合接受强烈化疗的患者可采用去甲氧柔红霉素或柔红霉素联合阿糖胞苷（即IDA或DA）方案进行化疗[14]；对于不适合接受强烈化疗的患者，可采用小剂量阿糖胞苷、地西他滨、小剂量的高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷、阿克拉霉素的方案，即HA/HAA方案。高三尖杉酯碱心脏毒性小，骨髓抑制相对较轻，能抑制AML细胞的增殖并诱导细胞凋亡，小剂量阿糖胞苷具有促使白血病细胞分化成熟和抑制恶性克隆生长的双重作用，两者具有协同抗白血病作用。地西他滨等去甲基化药物对于AML/MDS也有较高的疗效。临床研究显示，使用小剂量的 HA/HAA方案治疗老年AML患者，与 DA、IA等强化治疗方案相比，CR率及中位生存时间无明显差异，患者早期死亡率低，血液系统不良反应也低[15]。沈师使用小剂量HA方案治疗10例伴有多种合并症的老年AML，CR率达60%，总有效率70%[16]。具体方案为：高三尖杉酯碱1mg/d，静脉滴注，第1～14天；阿糖胞苷12.5mg皮下注射，1次/12h，第1～14天；4周为1个疗程。停化疗后3～4周后复查骨髓常规，根据骨髓情况可巩固化疗，可选择异基因造血干细胞移植，也可予地西他滨治疗，直至疾病进展。

2.2 中医辨证论治 沈师根据患者疾病过程的变化，将本病分为4期：化疗前期、化疗期、化疗后期和缓解期，并根据临床表现四诊合参，辨证论治。沈师认为，化疗前期和化疗期患者多热盛，体温较高，出血风险较大，根据老年患者体质及临床表现，辨为热毒炽盛证，治疗宜清热解毒、凉血止血。同时，痰瘀互结证也较多见，治宜化痰散结、凉血祛瘀。沈师根据老年人的生理及病理特点指出，化疗不能诛伐太过，应适可而止，正如《素问·五常政大论》所云“大毒治病，十去其六”。又因化疗药物可引起恶心、呕吐等胃肠道不良反应，则需注意顾护胃气，遵循“有一分胃气，便有一分生机”的基本原则。此期方用抗白延年汤1号方，并根据患者体质差异进行加减。具体方药如下：白花蛇舌草30g，半边莲30g，猫人参30g，败酱草15g，藕节 15g，白芨 5g，浙贝母 12g，穿心莲 15g，苦参15g，山药 30g，白芍 15g，甘草 6g，白鲜皮 15g。

化疗后期和缓解期多辨证为气阴两虚证和气血两虚证，治疗宜益气补血、增效减毒，方用抗白延年汤2号方。具体用药如下：熟地黄15g，生地黄15g，黄芪30g，白术 15g，麦冬 12g，五味子 15g，补骨脂 15g，陈皮 8g，豆蔻 3g，甘草 8g，北沙参 10g，当归 9g，白花蛇舌草30g，可根据患者实际情况进行加减。

治病求本是治疗的原则，也是解决疾病根本矛盾的方法，应用时要结合具体情况，也可标本同治，即在治本的原则下，适当用一些对症药来增强效果。两方均采用较大剂量白花蛇舌草，清热解毒、消肿散瘀。取其有效成分熊果酸抗肿瘤的作用，抑制白血病细胞的增殖，促进白血病细胞的凋亡[17]。因病变而正气消耗不足者，必须借重于治疗，而治疗必须顾护正气，二者宜相辅而行之。如果仅仅依赖正气而缩小治疗的量，则随着病情进展，正气受损，将发生不利变化；若不注重保护正气，仅仅靠加大药物剂量而想达到治疗效果，则会加重对正气的损害，延误病情。因此，清热解毒、扶正补虚需贯穿疾病的治疗全程。

2.3 中西医结合治疗 中医药结合治疗不仅可以逆转白血病细胞的耐药性，而且可以增强化疗药物对白血病细胞的杀伤力[18]。沈师认为，老年人胃肠蠕动和内分泌功能减低，内脏血液循环减少，肾小球滤过率减低，均影响化疗药物的吸收和代谢产物的清除。老年人基础合并症多，血清乳酸脱氢酶水平高，多药耐药基因高表达，常伴淋巴细胞系抗原表达等[19-20]，往往不能耐受传统化疗药物的毒副作用，而中药可以弥补化疗药物毒副作用的缺陷。因此，中药序贯疗法联合地西他滨+化疗方案有巨大优势。沈师善于采用辨病与辨证相结合的方法来治疗老年AML，以抗白延年汤联合地西他滨+化疗治疗老年AML能够明显延长患者生存期，改善生活质量[21]。

3 验案举隅

患者余某某，女，69岁，2016年3月14日因“双下肢酸软2周余”为主诉入住我院。入院后查体未见明显异常，舌淡胖、苔腻，脉虚细滑。入院后血常规示：白细胞2.4×109/L，中性粒细胞绝对值0.8×109/L，红细胞 2.51×1012/L，血红蛋白 87g/L，血小板 48×109/L。骨髓穿刺：原始粒细胞占53%，诊断为AML-M2a。流式细胞免疫分型可见异常细胞群15.2%，主要表达：CD33、HLA-DR、CD13、CD34、CD55、CD56。排除化疗禁忌证后，予2016年3月24日行IDA方案化疗，同时辅以护心、护胃、护肝、水化碱化等治疗。化疗过程中患者出现体倦乏力、气短喘促、口干、面色无华、胸闷气急、舌淡苔薄白、脉虚细。沈师详悉病情，予抗白延年汤2号方加减。化疗结束后，行骨髓穿刺，提示此次化疗未缓解，继续行第2次IDA方案诱导化疗。化疗过程患者出现体温升高、胃部不适、面色少华、神疲体倦、舌质紫暗、苔黄、脉细数，此时患者瘀毒互结于髓内，热毒内盛，气阴亏虚，脾气受损，沈师认为，此时应治以清热解毒为主，辅以健脾生津、益气养阴，予抗白延年汤1号方加减。化疗结束后恢复期复查血常规提示血三系计数较前明显升高，骨髓常规示骨髓缓解象。

为进一步巩固化疗，患者于2016年5月17日行“地西他滨+小剂量HA”方案化疗，兼予抗白延年汤2号方。这一疗程化疗沈师采用“中药序贯疗法联合地西他滨+化疗”的方法，化疗过程顺利。此时，考虑到患者年事已高，化疗过程正气亏耗、营阴不足，沈师认为应再给予“抗白延年汤2号方”35剂，以益气养阴、清热解毒，补益亏损及不足。患者化疗后复查血常规，血三系计数逐渐升高，恢复期时血常规示：白细胞6.5×109/L，血红蛋白 108g/L，血小板 170×109/L；外周血白细胞形态手工分类均提示正常，未见原始及幼稚细胞。2016年6月26患者复查骨髓常规提示：有骨髓小粒，未见原始及幼稚细胞，缓解骨髓象。

按语：患者为老年女性，各脏器机能及骨髓造血功能衰退，易出现气阴两虚等相关临床表现，如面色苍白、胸闷乏力、舌淡苔白、脉细缓。沈师根据此患者生理及病理表现，考虑到患者为老年女性，气阴不足，无力祛邪外出，不耐攻伐，先治以益气养阴、清热解毒。在患者第一次化疗过程中，予抗白延年汤2号方加减：白花蛇舌草清热解毒兼抗肿瘤，生地熟地合用养阴，兼与补骨脂填精益髓，黄芪、白术、沙参、麦冬、甘草等益气养阴，当归补血，陈皮、豆蔻行气，取其解毒散瘀、补而不滞的寓意。化疗过程中患者出现口干、气喘，沈师加用葛根生津止渴，再加白果，与原方中五味子共奏敛肺平喘之效。蒲公英联合无花果顾护胃气，遵循中医“有一分胃气，便有一分生机”的基本原则。患者第1次化疗，骨髓未缓解，沈师认为，与患者体质关系密切，气阴两虚、无力抗邪，且化疗又可加重气虚、伤及阴液。遂行第2次化疗，此时患者临床表现偏热毒内盛，辨证论治后沈师予患者抗白延年汤1号方，与2号方不同，本方选择白花蛇舌草、半边莲、猫人参、败酱草、白芨、苦参、白鲜皮、穿心莲等以清热解毒，山药、白芍、甘草等健脾生津、益气养阴，加用川芎、陈皮活血行气。诸药配伍既可散髓内瘀毒，又可补益气阴之亏损。髓象缓解后，沈师认为应再予“中药联合地西他滨+小剂量HA”巩固化疗，此时予抗白延年汤2号方，取其补充正气、养阴解毒之功效。

4 结语

老年AML预后不良，患者对化疗耐受性差，临床治疗时常常需要中西医结合。中西医相互取长补短，辨病辨证相结合是最佳治疗方法。中医临证用药强调“治病求本”“整体审查”“四诊合参”，才能更好地辨证论治，实现“标本兼治”的效果。老年AML病机虚实夹杂，患者先天禀赋不足，热毒内侵，灼津为痰，破血妄行，痰瘀互结，邪蕴骨髓，应清热解毒兼以益气扶正。西医则根据患者机体功能状态选择最佳治疗方案，适合接受强烈化疗的患者可采用IDA或DA方案；对于不适合接受强烈化疗的患者，可采用小剂量HA/HAA方案。沈师根据患者病情分期和临床表现，四诊合参，辨证论治，以中药序贯疗法联合地西他滨+化疗治疗老年AML，获得良好的疗效。