吉兰-巴雷综合征发病机制的研究进展

卢祖能 阳玉洁 王云甫

吉兰-巴雷综合征是一种自身免疫性多发性神经根神经病，是目前世界范围内引起急性迟缓性瘫痪的常见疾病，其确切的病因未明，本病具有自限性，但部分患者会遗留较严重的后遗症。本研究对吉兰-巴雷综合征的病因及发病机制进行综述,以期为临床治疗提供依据。

1 概 述

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)是一种急性或亚急性起病，以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为病理特点的自身免疫性疾病，首发症状多为急性发生的，四肢对称性迟缓性肌无力，部分患者还可出现自主神经功能障碍及呼吸肌无力，症状多在2～4周内达到高峰，呈单时相自限性疾病，恢复期可持续数周、数月甚至数年，脑脊液(CSF)检测可有蛋白-细胞分离现象。该病主要由体液免疫介导，约2/3的病例发病前3周有感染的症状，常为呼吸道或消化道感染，有部分患者发病前期有疫苗接种史或手术外伤史，约有40%的患者发病前并无诱因[1-2]。GBS包括急性周围神经病的多个亚型，GBS最常见的基本亚型是急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(AIDP),另一种亚型为急性运动轴突性神经病(AMAN),其神经功能缺损表现为纯运动，如果感觉纤维也受累，这种亚型称为急性运动感觉轴突性神经病(AMSAN)。Miller Fisher综合征(MFS)是GBS少见的一种变异型，占GBS的3%～7.7%，患病人群以成年人为主，是以眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减退或消失三联征为表现的感染后炎症性脱髓鞘性神经病，MFS患者可能有面神经和后组脑神经受累，MFS与肢体无力和呼吸肌受累的重叠，这种形式也并不少见。有时也可见眼肌麻痹、面神经麻痹、延髓麻痹和感觉性神经病等几种不同组合的顿挫型[3],除了这几种类型外，还有急性泛自主神经病、急性感觉神经病等亚型。

2 病因与发病机制

2.1 前驱感染

临床及流行病学资料显示GBS的发病可能与空肠弯曲菌(campylobacter jejuni，CJ)的感染有关。CJ是一种革兰阴性微需氧弯曲菌，有多种血清型，CJ可靶向作用于TLR2、TLR4、Sn、Siglec-7、Siglec-10、MGL、TREM2、LMIR5、TRIF和NLRP3等受体，使免疫系统被激活，产生相应的抗体来对抗病原体对空肠、回肠和大肠组织的损伤。CJ的某些组分与周围神经的某些组分有相同的结构域，机体免疫系统发生识别错误，自身免疫细胞和自身抗体对正常的周围神经组分进行免疫攻击，致周围神经脱髓鞘，这就是“分子模拟”机制[4]。Yuki等[5]用空肠弯曲菌的寡脂糖成功诱导了GBS的兔模型，其血清中有抗单唾液酸神经节苷脂1(GM1)的IgG抗体，电镜下观察兔的神经纤维可见巨噬细胞浸润，在萎缩的轴突与髓鞘周围之间巨噬细胞占据轴突周围间隙，而髓鞘几乎正常；瘫痪兔坐骨神经甲苯胺蓝染色可见髓鞘呈卵园形，有髓纤维瓦勒(wallerian)样变性。不同类型GBS可识别不同部位的神经组织靶位，临床表现也不尽相同，但并不是所有亚型的CJ都能引起交叉反应，只有包含与人体周围神经的神经元细胞膜上的神经节苷脂结构相似的脂寡糖成分的CJ亚型才会刺激人体的免疫系统，由免疫细胞产生引起上述交叉反应的抗体而致病[6]。有研究发现CJ的cstII基因的Thr51变异与GBS的发生密切相关，而Asn51基因变异亚型的CJ与MFS的发病有关[7]。幽门螺杆菌(HP)的生物学性状与CJ相似，空泡毒素是HP主要的毒力致病因子，其结构与Na+/K+ATP酶的α亚单位有部分序列类似，故能通过交叉反应而损伤郎飞结的离子通道而致病。Kountouras等[8]发现GBS患者血清中抗HP-IgG抗体滴度明显高于对照组，且与疾病的严重程度成正相关。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒(HBV)的外壳蛋白，HBsAg一般在感染HBV 1～2周后出现，HBsAg的多肽与周围神经髓鞘的氨基酸序列有一段完全相同，故对于HBsAg(+)的人群机体可通过分子模拟机制对其共同多肽产生免疫反应，导致周围神经脱髓鞘损害[9]。Kobori等[10]发现巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒同时感染会使GBS患者发生呼吸衰竭的风险增加。肺炎支原体感染后引起的GBS与脑脊液中的抗半乳糖脑苷脂抗体相关，除了这几种病原体外GBS的发病还与EB病毒、流感病毒、水痘—带状疱疹病毒、流感嗜血杆菌、HIV病毒、麻疹病毒以及最新报道的寨卡病毒(1/4000)、肠道病毒D68、伯氏疏螺旋体、登革热病毒等病原体的感染密切相关[11-12]。

2.2 诱因

2.2.1 接种疫苗

疫苗的本质是由病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的、不致病但保留其免疫原性的病毒或抗原成分。自从1976年美国发生了因使用猪流感疫苗而导致成年人患GBS的风险增加到8倍，GBS患者人数在短期内增加这一事件后接种疫苗和GBS的因果关联性判定就成为关注的热点。但是到目前为止仍然没有充分的证据能够证明二者之间存在必然的联系。部分人群在接种疫苗后1～2周出现GBS的症状，这可能属于IV型迟发性变态反应，变态反应是预防接种后最常出现的不良反应，由疫苗引起的神经系统变态反应的发生率极低，可能出现的有狂犬疫苗，其他可能有麻疹疫苗、脊髓灰质炎口服疫苗以及破伤风类毒素，对于H1N1流感疫苗来说，大量的研究表明接种H1N1流感疫苗诱发GBS的概率很小(1.6/10万)，与接种流感疫苗的人群相比，感染流感病毒的人群患GBS的风险要高出4～7倍[13]。Arias等[14]开展的一项有关GBS与接种流感疫苗的荟萃分析发现，GBS的发病与接种流感疫苗(季节性或流行性)具有相关性，且结果有统计学差异，但是并不能确定这些GBS患者在发病前是否存在潜在的流感病毒或其他病原体感染，故其相关性有待于进一步研究证实。Iqbal等[15]研究发现疫苗的覆盖率从2004年的19.7%增加到2008年的35.5%，GBS患者的住院率并未明显增加，而冬季住院率明显高于夏季。Grohskopf等[16]认为从长远看接种流感疫苗对GBS的发生具有保护性作用，应增加其覆盖率，推荐6岁及以上的人群接种流感疫苗，但对于有GBS症状者，在6周内不宜接种疫苗。对于四价的人乳头瘤病毒疫苗，Juliann等[17]发现接种后6周内发生GBS的概率为0.36/100万，低于GBS的背景率，故接种该疫苗不会增加患GBS的风险。

2.2.2 手术或创伤

机体在遭遇手术或创伤等应激状态时通过下丘脑-垂体轴引起血中促肾上腺皮质激素浓度迅速升高，糖皮质激素分泌量可达平时水平的10倍左右。糖皮质激素可促进淋巴细胞的破坏和解体，促使其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量，手术或创伤前后的心理应激和生理应激均可通过这种途径来抑制细胞免疫的功能，而对体液免疫无影响。手术或创伤的范围越大，免疫抑制的效应就越强，机体免疫系统紊乱，易发生各种机会性感染，反过来通过交叉反应抗体导致GBS的发生[18]。

硬膜外和蛛网膜下腔麻醉时使用的药物多为钠离子通道阻断剂，通过抑制神经细胞的去极化，延长有效不应期而发挥作用，可与周围神经的鞘磷脂蛋白相互作用，从而诱发周围神经的自身免疫反应[19]。手术或创伤后诱发GBS的病例国内外的文献都有报道，一般为手术或创伤后1～3周发病，但 Boghani等[20]报道了2例脊柱手术后3 h内发生GBS的病例，其确切的病因未明，可能与手术时抗原的暴露、调节性T细胞的数量减少相关。Bamberger等[21]认为术后并发周围神经疾病的机制复杂，手术的损伤及牵拉、压迫止血、部分手术的特殊体位导致神经受压以及麻醉的方式等都可能是潜在的危险因素。

2.3 宿主因素

首先，家族性聚集GBS病例的发现说明遗传易感因素参与了GBS的发病；其次，男性的发病率高于女性以及不同地区人群发病率的差异也支持了遗传风险的存在[22]。人群中的前驱感染虽有相同的病原体，但仅少数人发病，从而推测存在遗传背景的易感个体也顺理成章如特异性的HLA表型携带者。目前发现有部分候选基因如IL-10、TNF-α、TLR4和Fc受体3等参与了GBS的发生，这也说明了GBS的发病与宿主基因多态性相关[23-25]。炎性细胞因子TNF-α可以诱导髓鞘和轴突发生变性损伤，且GBS患者血清中TNF-α的水平与疾病的严重程度呈正相关。急性一氧化碳中毒和急性心肌梗死后发生GBS的病例也有报道，但非常少见以及白血病、淋巴瘤、器官移植后使用免疫抑制剂或有系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎等自身免疫病的患者常常会合并GBS等，说明了个体差异的存在[26]。

3 免疫病理学机制

GBS有多个亚型或变异型，目前了解最多的2个亚型为AIDP和AMAN。AIDP 为感觉运动型 GBS，电生理检查中以髓鞘脱失为主要特征，而AMAN 是纯运动型 GBS，电生理检查中表现为轴索损害，若轴索损害型患者同时出现了感觉缺损，则为GBS的AMSAN亚型，其可看作是AMAN的重度变异型。巨噬细胞参与了GBS的发病，AIDP患者巨噬细胞浸润发生于补体介导的损伤之后，而AMAM患者则发生在疾病的早期恢复阶段。一般情况下根据GBS的临床表现和神经电生理检测可明确分型，但有研究发现部分AIDP或分类不明确的GBS患者在连续的电生理监测后表现为AMAN型，这是因为AMAN患者的抗神经节苷脂抗体作用于郎飞结后引起可逆性传导障碍(RCF)，在疾病早期被认为是髓鞘脱失引起的传导阻滞所致[27]。巨噬细胞分泌的转化生长因子-β1(TGF-β1)与疾病严重程度的相关性研究表明，TGF-β1可能是GBS的生物标志物[28]。不同亚型的患者其血清中抗神经节苷脂抗体的种类不同，神经节苷脂(GS)是由附着于1个或多个糖类(己糖类)的1个神经酰胺组成，并含有与寡糖核心相连的唾液酸(N-乙酰神经氨酸)，是周围神经的重要组成部分，GM1是周围神经的神经元包膜中含量最丰富的神经节苷脂，其他还有双唾液酸神经节苷脂1a(GD1a)、三唾液酸神经节苷脂1a(GT1a)和四唾液酸神经节苷脂1b(GQ1b)等。这些神经节苷脂参与神经元的突触和轴突发生、神经元前体迁移、神经元再生和髓鞘形成。

3.1 AIDP的免疫病理学机制

1955年Waksman等[29]建立的实验性自身免疫性神经炎(EAN)动物模型，出现了CSF蛋白高、细胞数正常，神经根、脊神经节和周围神经的病变，这是自身免疫性神经病动物模型的突破，系统揭示了T细胞介导的周围神经脱髓鞘的分子和细胞机制，但后来的研究发现AIDP患者有补体激活物沉积在周围神经，故认为AIDP是在T细胞、补体和抗髓鞘抗体作用下周围神经的运动和感觉神经纤维同时受累，呈现多灶节段性髓鞘脱失，伴显著巨噬细胞和淋巴细胞侵润，而轴突相对完整的一种亚型。AIDP患者脊神经前根较后根先受损，也更严重，周围神经近端重，远端相对较轻。疾病早期主要是神经水肿、淋巴细胞和巨噬细胞形成血管周围套，脊神经根和周围神经内也有单核细胞浸润和增多，单核细胞和巨噬细胞破坏施万细胞基底膜而导致广泛的节段性脱髓鞘，偶可累及脊髓；疾病中期可见神经内膜成纤维细胞明显增生；疾病后期可见施万细胞增生。目前在AIDP病例中尚无特异性抗体，但郎飞结区有针对多种蛋白的抗体，包括神经胶质蛋白、接触蛋白、神经束蛋白和膜突蛋白等[30]。膜突蛋白为施万细胞微绒毛处埃兹蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)家族中的一员，有研究发现前驱感染CMV的AIDP患者其施万细胞轴膜处有大量的抗膜突蛋白抗体，故AIDP的发生可能与CMV触发的抗膜突蛋白抗体有关[31]。郎飞结区的自身抗体激活补体后导致施万细胞外表面上膜攻击复合体(MAC)的形成，引起髓鞘空泡样变性，巨噬细胞吞噬异常的髓鞘，致使周围神经出现脱髓鞘。

3.2 AMAN和AMSAN的免疫病理学机制

AMAN患者一般在夏秋季发病，以腹泻为前驱症状的患者CJ感染率高达85%，患者常在腹泻停止后发病，是病原体与宿主相互作用的结果。血清中常有抗GM1、GM1b、GD1a、GD1b、N-乙酰半乳糖-GD1a(GalNAc-GD1a)和LM1/GA1等抗神经节苷脂抗体，为IgG1和IgG3亚类，这些抗体或者是补体激活物可作用于郎飞结的轴膜、结旁髓鞘等处。AMAM患者轴突变性的机制可能为(1)能量衰竭导致ATP耗竭：①→Na+/K+泵功能降低，轴浆Na+增加、膜去极化；②→持续激活Na+通道，Na+进一步内流、聚集；③→Ca2+/Na+反向交换，Ca2+轴浆聚集；(2)抗体与轴膜神经节苷脂结合：①激活补体经典途径；②补体的终末成分形成MAC孔；③Ca2+通过轴膜的MAC孔进入并集聚。这两种机制所致的Ca2+聚集可激活钙离子依赖性钙蛋白酶，导致神经丝(NF)蛋白水解性裂解，损害线粒体，出现轴突损伤和Wallerian变性，最后巨噬细胞从结间进入轴突周围空间吞噬变性的轴突[32]。Mcgonigal等[33]发现抗GD1a抗体可以激活补体和钙蛋白酶，损伤小鼠远端运动神经纤维的郎飞结，而补体抑制剂和钙蛋白酶抑制剂可以保护钠通道和轴突蛋白的完整性，对抗GD1a抗体介导的损伤具有保护作用。有部分AMAN患者恢复的比预期要快，是因为其表现为RCF，并无轴索损伤[26]。AMAN患者血浆或脑脊液中的IL-35对其有保护作用，IL-35的浓度对预测AMAN的严重程度和预后有重要意义[34]。AMSAN患者也是以轴突wallerian样变性为主，但同时波及运动和感觉神经元纤维，病情大多严重，恢复缓慢，可出现致死性瘫痪，血清中可有GM1、GM1b、GD1a抗体[30]。

3.3 MFS的免疫病理学机制

CJ的脂寡糖可以与Siglec-7结合，通过TLR4激活树突状细胞，这些树突状细胞高表达CD38和CD40，引起B细胞的增殖进而产生抗GQ1b抗体[35]。有研究表明抗GQ1b和GT1a抗体能作用于突触前膜，激活补体级联反应，攻膜复合物形成，导致钙超载，使周围神经的运动轴突末梢变性，神经-肌肉接头的信号传递出现障碍[36]。抗GQ1b抗体可见于90%的MFS患者，主要作用于动眼神经、滑车神经、外展神经、舌咽神经和迷走神经，与眼外肌麻痹、上睑下垂和延髓麻痹密切相关，在抗GQ1b抗体阴性的MFS患者血清中可能有抗GM1b、GD1c、GalNAc-GM1b、神经节苷脂复合物以及谷氨酸脱羧酶等的抗体[37]；抗GT1a抗体更多表达于舌咽神经和迷走神经，与咽颈臂无力相关[38]。在部分MFS的尸检病例中显微镜观察周围神经(包括颅神经)可以发现节段性脱髓鞘和小血管周围炎性浸润，这可能与MFS-GBS重叠综合征的发病有关，MFS患者或 MFS-GBS重叠综合征的患者常有抗GQ1b、GM1、GM1b、GD1b等神经节苷脂的抗体，这与共济失调、眼外肌麻痹及脑神经的受累有关[39]。

4 治 疗

根据患者的临床表现、电生理和组织病理不同，可将GBS分为不同的亚型，但这并不影响GBS的治疗。除了一般治疗如营养支持、呼吸道管理及其他对症治疗外，目前已被证实血浆置换(PE)和静脉注射丙种球蛋白(IVIg)对各亚型患者病情的控制和恢复很关键，尤其是对于快速进展的肌无力患者。PE是通过将血浆中的自身抗体、补体因子以及其他炎性细胞因子清除，从而达到阻断GBS病情进展的一种治疗方法，每次血浆交换量为30～50 mL/kg，共3～5次，一般在2周内完成，而IVIg的机制可能是通过抑制自身免疫抗体的合成或直接与免疫抗体结合、抑制炎性细胞介质的合成等方式来阻止GBS进展，通常用量为0.4 g·kg-1·d-1，连用5 d，目前尚未证实IVIg 2 g·kg-1·d-1连用2 d的疗效优于前者，对于严重的患者可在第1疗程结束后约3周继续给予第2疗程治疗[40]。GBS一旦确诊，应在患者出现不可逆的神经功能缺损前尽早开始免疫治疗如PE或IVIg，两者的疗效无明显差异，尽管IVIg比PE费用高，但由于PE受多种因素的限制，目前多个地区更偏向于应用IVIg治疗。PE和IVIg联合治疗时PE可将IVIg清除掉，其效果并不优于PE或IVIg的单一疗效。对于糖皮质激素单独或与IVIg联用治疗GBS，Hughes等[41]认为无效，其原因可能是激素对肌肉的有害作用抵消了其减轻神经炎症的获益；wang等[42]认为糖皮质激素可以抑制巨噬细胞向周围神经迁移，导致GBS的临床改善延迟。由于我国医疗资源的不平衡，仍有很多医院在使用糖皮质激素治疗GBS，这种治疗方案是不可取的。研究发现发现GBS患者出现精神障碍的风险会增加，所以这些患者应定期到精神科随访[43]。目前有一些新的免疫疗法正在研究中如IFN-β、利妥昔单抗、环磷酰胺以及补体激活抑制剂和艾库组单抗治疗实验的启动等。

5 展 望

关于GBS的发病机制以及治疗方法的研究都取得了一些进展，血浆置换和丙种球蛋白冲击仍为一线的治疗方法，可以促进疾病的恢复，但仍有约10%的患者遗留严重的后遗症，约5%的患者死于严重的并发症如呼吸衰竭、感染、低血压及心率失常等。因此，目前研究的关键是根据不同的发病机制、GBS的分型和病情的严重程度采取个体化治疗方案，以期取得更好的转归，减少病死率和致残率。

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