致心律失常性右室心肌病与体育运动

张颖， 周建中

致心律失常性右室心肌病（ARVC），又称致心律失常性右室发育不良心肌病（ARVD/C），是一种罕见的、以心律失常和心源性猝死风险增加为特征的原发性心肌疾病。ARVC为一种常染色体显性遗传病，主要病变部位位于右心室，但也可有不同程度左室病变，甚至可以左室病变为主[1]，其病理特征为心室内的心肌萎缩和被纤维脂肪组织替代，片状炎症细胞通常可在坏死的心肌细胞中发现，提示着ARVC可能有免疫系统的参与[2,3]。ARVC是运动员和年轻人中心脏骤停最主要的原因之一，男女患病比例为3:1，其患病率预计为1/5000[4,5]，在大多数的患者身上都可以发现突变基因[6]，一旦有直系亲属确诊为ARVC，近亲进行突变基因检测有必要的，但检测复杂，可行性受限[7]。目前ARVC的通用的诊断标准为2010年由欧洲ARVC国际专家组确定诊断标准[8]，治疗也主要以对症治疗为主，无根治性解决方案[9]，早期发现并给予适当干预很重要，12导联心电图初筛简单可行，可减少运动员猝死的风险[10]。早期由于三级转诊制度ARVC的死亡率被高估，近期在以社区人群为研究对象的临床研究发现，ARVC的每年死亡率小于1%[11,12]。体育运动可引起ARVC患者恶性室性心律失常，增加青少年和年轻人ARVC患者心脏骤停的风险，是疾病发生、发展的重要的环境因素。目前国内关于运动与ARVC相关研究及报道较少，现就运动与ARVC相关研究和进展进行综述。

1 ARVC患者与体育运动的研究现状

1.1 心源性猝死与运动Corrado等[13]于1979年～1999年对150

万12～35岁意大利人进行了前瞻性队列研究，对所有猝死的年轻人都进行了尸体解剖，首次报道AVRC和运动的关系。结果发现，运动员猝死风险是非运动员的2.5倍，运动员主要猝死原因为ARVC、冠状动脉疾病、冠状动脉先天性异常；非运动员猝死主要原因为冠状动脉疾病、心肌炎、ARVC；特别是在ARVC患者中，运动员是非运动员死亡率的五倍。进而得出结论，在年轻体育运动员中，由于一些平常不易被发现的心肌疾病，运动可能导致心脏骤停从而增加猝死风险，在高危人群中有效筛查这些疾病是有必要的。Maron等[14]对美国27年内（1980～2006年）发生猝死事件的1866名运动员进行了分析（包括85例心脏骤停幸存者），其中1049例被认定与心血管疾病相关，在这1049例患者中，病因以肥厚型心肌病最为常见（251人），其次为冠状动脉发育异常（119人），心肌炎（41人），ARVC（30人）等其他心血管疾病。发生猝死事件的运动员多为篮球或者足球运动员（630人），提示运动的程度的增加可能会增加运动员发生心源性猝死风险。Naneix等[15]通过对534名猝死的法国成年人的尸体解剖结果进行分析发现（1985～2009年），男性发生猝死是女性2倍，66.1%死者病因与心血管相关，最常见病因是冠状动脉疾病（34.5%），心肌病（9%），ARVC（2.6%）等其他心血管因素。同样在儿童中，运动的增加也可加速加速右心室的重构[16]。总的来说，来自法医学的证据，都提示着运动可以增加年轻人和运动员心源性猝死的风险。

1.2 不同运动程度对ARVC患者的影响为了研究不同运动程度对ARVC患者影响，Ruwald等[17]于2001年～2010年在18个中心对北美108例AVRC先证者（家族里首先被发现患ARVC者）进行了回顾性研究。按照运动量的不同，108名患者被分为不运动组、休闲运动组、专业运动组。结果显示：专业运动组以男性为多见，诊断出ARVC年龄更小，V1～V3导联更容易出现倒置T波，左右心室容积也更大，室性心动过速/死亡的风险增加了2倍。71%的专业运动组受试者存在可诱导的室性心律失常/室颤，然而不运动组和休闲运动组分别为32%和 44%。但是，三组的植入型心律转复除颤器（ICD）植入率、右室射血分数基线并无统计学差异。不运动组和休闲运动除了相比组在右室容积上有差异，其余指标均无明显统计学差异。进而得出结论，专业运动可使ARVC患者更早出现临床症状，增加室性心动过速和死亡风险。休闲运动相比不运动，不会更早出现临床症状和增加室性心动过速和死亡风险。但是总的来说，ARVC患者本身室性心动过速和死亡风险就较常人高[18]。但文章为回顾性研究，总样本量较少，运动程度也是通过问卷调查让患者自己选择，可能存在一定的误差。

2 突变基因携带者与体育运动的研究现状

2.1 运动对ARVC基因携带者的影响Saberniak等例[19]于2014年报道了对110例研究受试者进行了横断面研究，包括65例已确诊ARVC的受试者和45例ARVC相关突变基因携带者的健康人，其中37例被定义为运动员，73名被定义为非运动员。结果发现在所有研究对象中，运动员比非运动员左室和右室射血分数低，室性心律失常发生更频繁，这种情况特别是在年轻的运动员中更常见。运动员ICD植入年龄更小，运动触发型室性心律失常也更常见。最终因心力衰竭进行心脏移植的五名患者，均为运动员，其中四人存在不可转复的室性心律失常。进而得出结论，运动加速了ARVC患者以及ARVC相关突变基因携带者的病程进展，增加了不良事件发生率，在ARVC患者以及突变基因携带者的健康人中限制运动是有必要的。

2.2 不同运动程度对ARVC基因携带者的影响为了研究运动对ARVC相关突变基因携带者的影响，2013年，James等例[20]报道了来自51个家庭的87例桥粒蛋白突变基因携带者（76例研究对象突变基因为PKP2、7例为DSG2、3例为DSP、1例为DSC2）的随访结果。随访从受试者十岁开始，受试者运动的强度（轻、中、重）和持续时间（耐力、非耐力）被详细的记录，每年随访一次。最终三分二的受试者符合ARVC诊断标准，45%的受试者在随访期间内出现过至少一次危及生命的室速/室颤，12%受试者出现了心力衰竭，2%受试者因室性心动过速进行了心脏移植。携带突变基因的耐力运动者相较于非耐力运动者更倾向于成为先证者，也更倾向于出现各种各样的心血管疾病临床表现，并且出现这些临床症状的年龄也更小，发生难复性心律失常的风险更高，耐力运动者在随访中更容易发展成为ARVC。在出现临床症状之前，随着运动量的增加，受试者更倾向于发展成为ARVC。在随访过程中，发生心力衰竭的均为耐力运动者。年轻人和耐力运动者更易发生室速/室颤，但是对于那些未出现临床表现的耐力运动者，减少运动量的也可相应减少室速/室颤发生率。从而得出结论，运动的增加，更容使突变基因携带者发展为ARVC，发生心力衰竭的可能性也增加，减少体育运动也许能延缓疾病AVRC进展。

2.3 运动对PKP2基因携带者的影响为了研究运动强度对于PKP2基因（一种北美ARVC患者最常见的突变基因）携带者的影响，Sawant等[21]于2015年报道了对北美十个家庭的28名PKP2基因携带者的临床研究。研究起点从受试者十岁开始，受试者运动的强度（轻、中、重）和持续时间（耐力、非耐力）被详细的记录，该研究首次采用美国心血管协会（AHA）的标准[22]将体育锻炼量化，并将AHA推荐的最低运动量作为比较基线。结果显示，在所有受试者中，53%的受试者为耐力运动员，46%受试者符合ARVC诊断，29%受试者植入了ICD，21%受试者出现过至少一次室速/室颤。运动员更易发展为ARVC，左室射血分数更低，所有受试者中最终只有1名运动员发展为左心室功能不全。在随访过程中发生室速/室颤均为耐力运动员。低于美国心血管协会（AHA）推荐的最低运动量[22]的7个受试者，只有一人符合ARVC，且该受试者没有明显室性心律失常和明显的心脏结构异常，并且这些受试者右室射血分数也更高。在已经符合ARVC诊断标准和发生室速/室颤受试者中，大多数人的运动量均高于AHA推荐的最低运动量。在运动强度方面，中等强度运动的受试者发展成为ARVC发生率是低于推荐最低量运动至少2倍。研究也发现青少年的运动量是最低推荐运动量的4倍，意味着他们的运动量比较大。进而得出结论，在PKP2基因携带者中，耐力运动和高强度运动往往意味着更差的结局。那些运动量低于AHA推荐的最低运动量的携带者，有着更好的结局。当受试者第一次发生室速/室颤或者诊断出ARVC时，其累计运动量是AHA推荐的最低运动量的数倍，那些发展成为ARVC的年轻人的运动强度更高。这些结论都指出对于PKP2基因携带者应该限制运动的强度和时间，而不是应该建议患者遵循AHA的意见。但是该研究只是针对于PKP2突变基因携带者，而是否适用于其他的基因型还需要进一步前瞻性、大样本研究。

3 ARVC与运动相关基础研究

为了研究减轻心室负荷是否可以减缓ARVC进展，Fabritz等[23]在ARVC小鼠模型上进行了相关实验并得出结论，降低负荷疗法可减缓患ARVC小鼠进展。Kirchhof等[24]通过对转基因小鼠的研究得出结论，基因突变和运动在加速ARVC发生、进展有着重要作用。

4 ARVC与运动相关指南

根据现有的临床及基础研究证据，美国和欧洲相关指南也给出了ARVC与运动的相关建议。欧洲ARVC国际专家组关于ARVC与运动的相关建议[9]：①诊断明确者不应参加竞技类或者耐力活动（Ⅰ级）；②诊断明确者不应参加竞技类或者耐力活动，休闲低强度运动可能除外（ⅡA级）；③无临床表现的健康基因携带者（ⅡA级）或基因型不明确（ⅡB级）的 ARVC家庭成员可考虑限制参加体育活动。美国AHA年关于AVRC与运动员建议[25]：①对于ARVC诊断明确的运动员不可参加竞技类运动，只可以参加低强度的1A类运动（ⅢC）；②对于处于ARVC诊断标准边缘的运动员不可参加竞技类运动，只可以参加低强度的1A类运动（ⅢC）；③对于可能诊断为ARVC运动员不可参加竞技类运动，只可以参加低强度的1A类运动（ⅢC）；④因为可能会发生的并发症，不推荐以继续参加竞技类运动为目的患有ARVC的运动员预防性植入ICD（ⅢC）[26]。

5 小结与展望

总的来说，ARVC是一种罕见的遗传性疾病，虽然总的来说预后较好，若干预不当，会造成严重的后果。目前来说，作为临床工作者，早期诊断并给予正确的干预措施是我们的首要工作。体育运动与ARVC相关性已经得到来自基础实验和临床研究的证实，但具体机制还没有公认的答案，运动可使突变基因携带者更容易发展为ARVC，对于已经发展为ARVC的患者减少体育运动是有益的，已有临床证据显示针对于没有携带突变基因的ARVC患者近亲虽不需要行特殊治疗，但也需要限制运动[18]。但这些研究均或多或少的存在着一些问题，缺乏高质量的循证医学证据，目前关于ARVC推荐运动量也没有定论，只是笼统的推荐减少运动量，为了更清楚的了解ARVC与运动的关系，还需要多中心、更大样本的研究。