肠道菌群与中医药治疗疾病相关性研究进展

钱 麟

作者单位：浙江中医药大学第二临床医学院（杭州 310053）

肠道菌群是一个与宿主存在共生关系的复杂的生态系统，可影响宿主的生理、免疫、营养状况等，环境和母体遗传能影响肠道菌群的组成[1-4]。人肠道中约存活100兆以上的细菌，其中专性厌氧菌占99%以上，健康成人肠道的优势菌主要为螺菌、消化链球菌、拟杆菌等专性厌氧菌和双歧杆菌属及乳酸杆菌属[5]。中医药阴阳平衡的治疗疾病原则与肠道菌群的生态平衡学说相一致，而中医理论中“天人合一”的整体观也与微生物生态平衡学说密切相关[6]。一方面中医药可以通过调节优势菌群的种类和数量使肠道菌群的总体功能发生改变，干预人体对于物质的吸收和利用，进而影响人体的健康状态；另一方面，中医药在人体发挥作用需要肠道菌群对于药物的分解和代谢，从而使药物中的有效成分得以利用，起到治疗作用[7]。

1 肠道菌群对中药的代谢作用

中药多为煎剂，口服是主要的摄入途径，临床很多中药的有效成分只有经过肠内菌群的代谢，产生药效成分，才能达到治疗效果。目前已经发现多种中药有效成分被肠道菌群代谢后，产生出具有较强药理活性的代谢产物[8-9]。Zuo等[10]报道，人的肠道菌群能将多种中药的苷元物质转化为苷配基。研究[11]发现，口服虎杖苷后大鼠胃肠道检测到新生成的白藜芦醇，认为虎杖苷被大鼠肠道菌代谢为白藜芦醇[11]。某些具有双酯型结构的生物碱如乌头碱等，在人肠道细菌的作用下易发生脱乙酰基、脱苯甲酰基、脱甲基、脱羟基以及酯化反应，使本来具有较高毒性的双酯型生物碱转化为相对应的单酯型和脂类生物碱，从而降低毒性[12]。杨秀伟等[13]采用体外人肠内细菌粗酶与华蟾毒精和羟基华蟾毒精温孵法，根据波谱学和化学数据鉴定代谢产物的结构。结果发现，华蟾毒精可由人肠内细菌代谢产生去乙酰基华蟾毒精；羟基华蟾毒精可由人肠内细菌代谢产生去乙酰基羟基华蟾毒精。苯丙素类化合物在肠道菌群的作用下可能引起内酯结构断裂或脱甲基等反应[7]。由此可见，肠道菌群在中药代谢中发挥着重要作用。那么反之，中药是否可以通过调节肠道菌群来实现菌群稳态，从而治疗由于肠道菌群功能紊乱导致的相关疾病，或者改善消化不良等症状？对此，近年临床研究和动物实验已得出肯定回答。

2 中药对肠道菌群的调节作用

研究[14]证实，中药可以调节肠道菌群，而且往往是通过调节菌群的种类数量配比来实现，虽然会同时增加或者减少益生菌和条件致病菌的数量，但对于益生菌的提高往往要高于条件致病菌，从而实现益生菌的相对增加，提高机体的健康状态。王广等[15]通过对双歧杆菌的体外培养发现，党参多糖在体外可促进双歧杆菌的生长，从而增加乙酸的代谢，增强双歧杆菌的定植抗力，提高双歧杆菌的菌群数量。陈琛等[16]研究发现，党参、茯苓等补气类中药制成的复方合剂灌喂的小鼠胃肠道中乳杆菌、双歧杆菌数量明显增加，而肠球菌数量明显减少。石学魁等[17]研究发现，五味消毒饮对盐酸林可霉素导致的肠道菌群失调小鼠腹泻症状有明显改善，病变的肠黏膜愈合加快，同时肠杆菌、肠球菌、乳杆菌、双歧杆菌菌数明显增加，说明五味消毒饮有促进正常菌群生长和调整菌群失调的作用。朱文芳等[18]以附片、白术、茵陈、丹参、赤芍、薏苡仁组成的温阳解毒化瘀方治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关性亚急性肝衰竭患者发现，患者肠道菌群发生明显改变，双歧杆菌的菌落数增加，肠杆菌的菌落数下降，血清内毒素较治疗前明显下降（P＜0.05），提示温阳解毒化瘀方可能通过改变肠道菌群的数量来治疗HBV患者。

3 肠道菌群与疾病的关系及对中医药治疗的影响

近年研究[19-30]发现，多种疾病患者肠道菌群的数量和种类都发生了不同程度的改变，一方面是原先的正常菌群数量发生异常增多或减少，导致菌群的正常功能紊乱，影响人体正常代谢；一方面是有害菌群的数量增多或毒性增强，产生人体难以调节的毒性损害，最终导致疾病发生。研究[23-37]显示，在中医药治疗疾病过程中，通过药物对肠道菌群的调节可以有效影响疾病的发展和转归。

3.1 肥 胖 肠道菌群与肥胖的关系受到关注[19]。Fei等[21]报道，无菌小鼠在接种了从肥胖病患者体内分离的阴沟肠杆菌B29后，与正常假性手术小鼠相比，体内出现较为严重的肝脏脂肪沉积和胰岛素抵抗等症状，该菌被认为具有激活合成脂肪相关基因的功能。Ridaura等[22]从121例成人（肥胖和瘦型各占一半）的粪便中提取分离出细菌，然后将这些细菌转移到无菌小鼠体内，以包括美国典型不健康饮食等不同的饮食喂养小鼠。结果显示，获得肥胖者肠道菌群的小鼠与获得瘦型者肠道菌群的小鼠相比，体质量明显增加，提示肥胖者的肠道菌群更易引起脂肪堆积，肥胖的来源与人体肠道菌群密切相关。Xie等[23]发现，在体外厌氧条件下，黄连素可显著抑制乳酸菌的生长。邝枣园等[24]通过对高脂饲料组小鼠和普通饲料组小鼠灌喂高中低黄连解毒汤后发现，小鼠肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌和拟杆菌的数量下降，血清中脂质含量降低，且与黄连解毒汤剂量成依赖关系，提示黄连解毒汤治疗小鼠高脂血症可能通过改变小鼠的肠道菌群来实现。而脂质与肥胖的发生发展密切相关，脂质堆积往往是肥胖的直接原因，故而黄连解毒汤通过调节肠道菌群途径降低脂质也可以作为肥胖治疗的手段，提示肠道菌群途径在中医药治疗肥胖中的重要作用。孔月晴等[25]对单纯性肥胖患者选择了拔罐合耳穴贴压疗法，拔罐主穴取梁丘、足三里、丰隆、上巨虚、下巨虚、三阴交等，耳穴贴压主穴取内分泌、皮质下、交感、三焦等，3个疗程后，总有效率为92.6%。取治疗前后的粪便菌群进行比较发现，大肠杆菌、粪杆菌明显增多，肠球菌明显减少，提示该疗法减肥是通过改善肠道菌群途径发挥作用。

3.2 糖尿病 近年研究发现，肠道菌群的改变与糖尿病的发生发展存在关联，Qin等[26]和Larsen等[27]研究发现，Ⅱ型糖尿病患者的特征之一便是中度肠道菌群失调，部分产丁酸盐细菌和厚壁菌门数量下降，而各种条件致病菌如拟杆菌门和变形菌门等数量增加，其他细菌功能如还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强。李骋等[28]研究发现，中药黄连提取物黄连素通过对肠道“胖”菌群厚壁菌门及放线菌门等的抑制作用降低肠内糖脂成分的吸收从而调节血糖，提示中医药治疗糖尿病的肠道菌群途径。Xu等[29]纳入187例2型糖尿病患者，双盲法给予高、中、低剂量葛根芩连汤以及安慰剂，服药时间为12周，结果发现，服用中、高剂量葛根芩连汤患者可明显恢复血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平。通过测序研究表明，患者肠道菌群偏移改变与服药剂量呈一定相关性，且偏移改变发生在药物对2型糖尿病治疗起效之前。丰度分析确认葛根芩连汤富集的肠道菌群中有17种与血糖水平呈负相关，9种与HbA1c水平负相关，且显著富集柔嫩梭菌，而该菌与血糖水平、HbA1c以及2h餐后血糖水平呈明显负相关。认为葛根芩连汤可以通过调节肠道益生菌数量，改变肠道微生态，从而达到治疗2型糖尿病的作用。

3.3 肝硬化 赵海英[30]研究发现，肝硬化患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为双歧杆菌减少，而经过治疗后，其体内双歧杆菌数量有所恢复（P＜0.05）。Chen 等[31]通过 36 例肝硬化患者和 24 名健康人的肠道菌群对比发现，肝硬化患者肠道拟杆菌降低21.4%，而蛋白菌、梭形杆菌增加13.5%。该研究还发现，肠杆菌科、韦荣球菌科、链球菌科在肝硬化患者肠道升高，毛螺菌科降低。陈斌等[32]选择70只健康Wistar大鼠随机分为空白组10只，模型组、实验组和对照组各20只，采用牛血清白蛋白尾静脉注射8周建立免疫性肝纤维化大鼠模型。实验组予逍遥散中药颗粒剂进行灌胃治疗，对照组予逍遥散去健脾类中药颗粒剂灌胃。结果显示，与模型组比较，实验组丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、门静脉内毒素水平有所下降（P＜0.01 或 P＜0．05），且肠道菌群多样性及构成与正常大鼠相似；对照组与模型组、实验组在ALT、AST、门静脉内毒素水平方面比较，差异均无统计学意义（P 值均＞0．05）。提示肠道菌群失调并引起门静脉内毒素的升高，是慢性肝损伤病理过程中“肝病传脾”的发生机制之一。逍遥散能够改善肝纤维化，部分恢复肠道菌群正常结构，降低内毒素；而去掉健脾药物将减弱逍遥散对肝脏的保护作用，说明恢复肠道菌群，降低门静脉内毒素可能是“肝病实脾法”抗肝纤维化的重要作用机制之一。刘礼剑等[33]选择肝硬化患者50例，根据不同治疗方式分为观察组30例，对照组20例，其中对照组患者予以常规西医治疗，观察组患者则在对照组的基础上加用当归芍药散治疗。两组均连续治疗1个月，结果显示观察组患者治疗总有效率为86.67%，高于对照组的60.00%，且ALT及总胆红素（TBIL）水平均低于对照组（P＜0.05）。治疗后观察组患者双歧杆菌水平高于对照组，而大肠杆菌水平低于对照组（P＜0.05），提示当归芍药散加味治疗肝硬化的主要作用机制可能与改善肠道菌群失调，修复肠道黏膜屏障以及减轻内毒素血症等有关。

3.4 自身免疫性疾病 Adamczyk-Sowa[34]等发现肠道中某些微生物群落的替代可导致促炎状态，从而导致人类的多发性硬化症，并通过多发性硬化症的动物模型发现小鼠肠道中乳酸杆菌的数量变化与炎症反应呈正相关，抗生素治疗后乳酸杆菌的数量恢复，提示多发性硬化症的炎症与乳酸杆菌密切相关。Kawamoto等[35]以免疫抑制性受体程序性死亡受体-1（PD-1）缺失的实验小鼠为对象，研究了其肠道内IgA和肠道菌群的构成，结果显示，实验小鼠体内产生IgA的B淋巴细胞数量和正常小鼠基本相同，肠道内分泌的IgA数量也与正常实验小鼠相同，但是其体内产生的IgA与肠道结合能力有所减弱，受此影响，肠道菌群的构成发生变化，益生菌双歧杆菌减少到几乎检测不到的程度，而通常较少数量的致病肠杆菌属却增加到原来的400倍左右，提示肠道菌群与自身免疫系统密切相关。研究[36]发现，通过中药饮食调节可以改变厚壁菌/拟杆菌的比例，从而有助于改善系统红斑狼疮的症状。邹水平等[37]选择70例自身免疫性胃炎（AIG）患者，所有患者均服用维酶素片，治疗组35例患者在此基础上给予加味半夏泻心汤煎剂治疗，结果显示治疗组总有效率94.28%，对照组总有效率71.42%，差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组肠道菌群更接近正常，幽门螺杆菌转阴率显著高于对照组，提示加味半夏泻心汤治疗AIG可能与调节肠道菌群有关。

4 展望

肠道菌群与肥胖、高血脂、糖尿病等发生与发展密切相关，但是否与其它疾病有所关联仍有待进一步探索。我国的中医药发展已有几千年的历史，但其治疗疾病的具体作用机制和相关靶点的研究仍处在探索阶段。对于以口服为主要用法的中药来说，其有效成分的作用发挥离不开肠道菌群的分解和代谢作用，甚至其关键靶点的位置可能就位于某种肠道细菌上，这些都需要进一步研究明确。