糖尿病肾病治疗新进展

2018-01-17 12:10高苏莉芝敏
医药前沿 2018年2期
关键词:肾小球氧化应激抑制剂

高苏莉 芝敏

(新疆医科大学新疆医科大学第五附属医院肾病科 新疆 乌鲁木齐 830000)

糖尿病肾病在糖尿病人群中的发生率约为20%~40%,且逐年呈上升趋势。在美国,糖尿病肾病占终末期肾衰竭的首位,约为35%~38%。治疗上除有效控制血糖、血压、血脂、尿蛋白可延缓糖尿病肾病的进展外,目前还有一些关于糖尿病肾病新的研究及进展[2],现就DKD的治疗进展作一综述。

1.DKD与血糖控制

持续高血糖可导致代谢异常,包括晚期糖基化终产物(AGEs)的沉积、多元醇通路的激活、蛋白激酶(PK)C激活及葡萄糖转运蛋白(GLUT)的表达与转位障碍,是目前已知的DKD的主要发病机制[1]。因此,良好的血糖控制对于预防DKD的发生、发展及心血管并发症至关重要。血糖控制目标:空腹3.9~7.2mmol/L,非空腹≤10.0mmol/L,DKD患者糖化血红蛋白(HbA1c)推荐<7%。但进展期,有并发症或预期寿命较短,有频发低血糖倾向患者HbA1c可以>7%,血糖控制目标可适当放宽。此外,DKD患者无论使用何种胰岛素,都需要对剂量进行调整,推荐肾小球滤过率(GFR)在10~50mL/(min·1.73m2)时减少25%的用量,GFR<10mL/(min·1.73m2)时减少 50% 的用量[2]。

临床应根据GFR值并结合慢性肾脏病分期评估肾脏损害程度,合理选择药物和剂量。口服降糖药物主要有:

1.1 双胍类(BGs)

BGs类药物主要为二甲双胍,因其以原型随尿排出,且二甲双胍有导致乳酸性酸中毒的风险,故既往在慢性肾衰竭患者中不建议使用。而近年来,研究发现,在肾小球滤过率(GFR)≥60mL/(min·1.73m2)(CKD1、2期),可安全使用;GFR在(30~59)mL/(min·1.73m2)之间,二甲双胍需减量使用,且根据肾功调整使用剂量;GFR<30mL/(min·1.73m2)(CKD4和5期),二甲双胍禁用[3],但在维持性血液透析患者中是否能使用目前尚缺乏研究。

1.2 磺脲类(SUs)

磺脲类药物均含有磺基和脲基,能够提高机体对胰岛素的敏感性,同时促进胰岛素的分泌,发挥降糖作用。

1.3 格列奈类

格列奈类是一种类似磺脲类的促胰岛素分泌剂,包括瑞格列奈和那格列奈,进餐前15min服用,有效控制餐后高血糖。

1.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-Glucosidase Inhibitors,α-GI)

该类药物主要通过竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶,降低餐后血糖,主要经消化道代谢,CKD3-5期可安全使用。

1.5 噻唑烷二酮类(TZDs)

TZDs为胰岛素增敏剂,对胰岛β细胞有一定保护作用,降糖作用稳定持久,但需定期检测患者心功能状态。此外,研究显示P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK),是糖尿病多种致病因素共同信号通路的交汇点,吡格列酮(PIO)可抑制肾小球系膜P38MAPK通路,降低TGF-β1表达,该作用可能与肾脏保护有关[4]。

1.6 胰高血糖素肽-1(GLP-1)受体激活剂

对早期DKD患者,GLP-l受体激动剂除可显著降低血糖、体质量指数(BMI)、收缩压外,还可有效地降低患者uMA、延缓eGRF的下降速度,同时具有良好的安全性。

1.7 二肽酰酶4(DPP4)抑制剂

GLP-1在体内可被DPP4迅速水解失活,故抑制DPP4可以提高GLP-1水平。该药79%由肾脏排出,对肾功能不全者应减少用量。此外,相关研究显示DPP4抑制剂能显著改善早期糖尿病肾病的肾脏损害程度。

1.8 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂

SGLT-2抑制剂为一种新型糖尿病控制药物,特异性抑制SGLT-2蛋白,促进尿葡萄糖排泄,减轻胰岛素抵抗

2.DKD与血压控制

在DKD早期,高血压可导致肾脏灌注压进一步升高,加重蛋白尿及肾脏微血管损伤,积极降压可明显减少DKD患者心、脑、肾事件的发生。其中降压药物的选择有:

2.1 肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂

在DKD的早期就有肾脏血流动力改变——肾小球高灌注、高滤过和高球内压状态,而改善肾小球“三高”状态,可以延缓和降低DKD的发生。

2.2 钙通道拮抗剂(CCB)

CCB是治疗DKD合并高血压常用的药物,降压效果良好,且不良反应少。

3.DKD与脂质代谢紊乱

糖尿病患者,尤其是2型糖尿病患者常伴有脂代谢异常,而脂代谢紊乱又能加重糖代谢紊乱并参与DKD的发展,故高血脂除引起动脉硬化外,还能直接损伤肾脏,已成为糖尿病肾病的独立危险因素,此外,降低血脂还可以降低尿蛋白水平,缓解患者的病情。临床上常用的降脂药有他汀类、贝特类。新的美国内科年鉴发布了CKD(包括糖尿病肾脏疾病)血脂管理指南,指出对未行透析治疗及肾移植的18~49岁的DM合并CKD的患者均应该接受他汀药物治疗。近年来的研究也表明,他汀类药物在调脂作用的同时,还对肾脏起一定的保护作用,且该作用不完全依赖其降脂,而与抑制各种炎性因子、生长因子的表达等方面有关。

4.DKD与蛋白尿的控制

蛋白尿的主要发病机制之一是高血糖可使肾小球基底膜(GBM)上带有负电荷的血管壁糖胺聚糖(GAG)丢失,诱导GBM的改变,使其选择性通透功能丧失,从而引起尿蛋白增多。虽然目前对DKD的肾保护治疗包括恢复正常的血糖和血压,但人们一致认为有必要将白蛋白尿降到尽量低的水平。现应用于临床上降低尿蛋白的药物主要有:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ABR),血管紧张素转酶抑制剂(ACEI),PPAR- 激动剂,他汀类药物,免疫抑制剂、维生素D受体激动剂,前列腺E1(PGE1),α硫酸及舒洛地特等,而糖胺聚糖-舒洛地特(伟素)的作用近年来逐渐被人们所重视。研究表明,舒洛地特能够增强ACEI/ARB的降低尿蛋白的效果,同时还能延缓DKD进展为ESRD的过程。

5.DKD与炎症

近年来,越来越多的证据显示炎性反应在DKD中的潜在机制,因此抗炎策略给DKD的治疗可能带来巨大的前景。目前临床使用的一些药物如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮抑制剂、噻唑烷二酮类药物等,可部分通过抑制核因子-KB发挥抗炎作用。

6.DKD与氧化应激

长期高血糖诱导的氧化应激及炎症反应贯穿了DKD发生发展的始终,氧化应激途径可能与其他途径相互作用,其可能激活其他发病途径,也可能直接引起损伤作用,而其他途径也可能经由氧化应激造成肾损伤。故抑制氧化应激可能成为单独或协同预防和治疗DKD的重要方向,而针对氧化应激治疗的相关药物包括:NOX抑制剂,AGEs及其受体系统抑制剂,肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂等[5]。

7.其他

DKD患者除药物治疗外还应注意饮食治疗。美国糖尿病协会(ADA)建议:DKD患者早期即应限制蛋白质摄入量为(0.8~1.0g)·(kg·d)-1,有大量蛋白尿或肾功能不全患者蛋白摄入量为0.6·(kg·d)-1并以优质动物蛋白为主,同时注意补充充足热量[6]。但低蛋白饮食饱受争议的不良反应是“蛋白质-能量营养不良”综合征,所以实际临床应用中,患者热量摄入充足,可适量补充(0.1~0.2)g·(kg·d)-1的必须氨基酸、酮酸以防止营养不良的发生。此外,还可以建议患者服用白色肉类如鸡肉、鱼肉等替代食物中的红色肉类,不仅可以达到低蛋白饮食的效果,还可以提高患者低蛋白饮食的依从性[7-8]。

8.小结

糖尿病肾病的早期诊断、早期治疗十分重要。控制血糖、血压、血脂及饮食控制虽可延缓糖尿病肾病的进展,但尚不能完全逆转糖尿病肾病。伴随着糖尿病肾病发病机制的深入研究,各种新的治疗方法不断出现,如:晚期糖基化终产物的抑制和裂解、氨基葡聚糖、抗纤维化药物、抗炎药物、蛋白酶体抑制剂的使用均取得了一定的疗效,但治疗效果仍不理想。所以,仍然需要继续寻找一种预防、延缓甚至逆转糖尿病肾病的治疗方法。

[1]余翠,熊钱颖,王李卓,等.糖尿病肾病的发病机制及治疗进展[J].医学综述,2015,21(21):3944-3947.

[2]韩雅纯,孙林.糖尿病肾病治疗的循证医学新进展[J].中华肾病研究电子杂志,2015,4(5):29-34.

[3]ADA.Standards of Medical Care in Diabetesd 2016.DiabetesCare,2016,39:SI-108.

[4]汪姗,叶山东,吡格列酮对高糖培养大鼠肾小球系膜细胞p38丝裂原活化蛋白激酶和转化生长因子β-1的影响[J].中国临床保健杂志,2014.02.018.

[5]牛春波,李建华.糖尿病肾病发病机制及治疗研究新进展[J].国际检验医学杂志,2014,35(16):2204-2206.

[6]赵洪源.健康教育对糖尿病肾病患者治疗依从性的效果研究[J].糖尿病新世界,2016,(14):142-143.

[7]朱敏.糖尿病肾病患者饮食行为影响因素调查分析[J].齐鲁护理杂志,2015,21(15):76-78.

[8]邹雨,王怡.糖尿病肾病的中西医治疗进展[J].国际泌尿系统杂志,2015,35(1):153-157.

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