分子对接在药物研发中的应用

刘景陶+刘映雪

摘 要：药物发现（drug discovery）就是新药的研究与开发，其过程涉及化学、药学、医学、生命科学和计算机科学。药物研发的理想策略是能够同时直接针对药物研究的两个对象：受体和药物。药物分子必须分布到受体生物大分子部位并与受体结合，才有可能发挥药理作用。药物设计的目的是预测小分子与受体大分子的结合位点，最终目标是发现全新的先导化合物。新药的研究与开发是一个周期长、投入高、创新性强的多学科交叉与渗透的系统工程。利用计算机模拟可以探测受体大分子的性质，解释实验结果以及预测由于配体和受体结构变化而引起的新性质；通过改变配体和受体分子形状和方向的操作，非常直观地看到小分子与受体大分子在靶点的相互作用，由此确定受体和药物的结合位点，还能对配体小分子结构进行修饰，提出改善药物的药效学和动力学性质的改良方案。

关键词：计算；模拟；药物研发；分子对接

中图分类号：R91 文献标志码：A 文章编号：2095-2945（2018）01-0167-02

Abstract： Drug discovery is the research and development of new drugs. The process involves chemistry， pharmacy， medicine， life science and computer science. The ideal strategy for drug development is to be able to target both the receptor and the drug directly at the same time. In order to play a pharmacological role， drug molecules must be distributed to the receptor biomolecules and bind to the receptor. Drug design is designed to predict the binding sites of small molecules to receptor macromolecules with the ultimate goal of discovering new lead compounds. The research and development of new drugs is a system engineering with long cycle， high investment and strong innovation. Computer simulation can be used to detect the properties of the receptor macromolecules， to explain the experimental results and to predict the new properties caused by the changes of ligand and receptor structures. By changing the shape and direction of the ligand and receptor molecules， the interaction between small molecules and receptor macromolecules at the target sites can be seen intuitively， and the binding sites between the receptors and the drugs can be determined. It can also modify the structure of ligands and improve the pharmacodynamics and kinetic properties of drugs.

Keywords： calculation； simulation； drug development； molecular docking

1 分子對接

作为药物设计的核心技术，分子对接（docking）是利用计算机模拟配体和受体分子之间通过匹配原则相互识别的过程。在配体小分子发生药物作用过程中，配体小分子与生物大分子相互接近对方，双方采取合适的取向，使配体小分子与生物大分子在活性位点达到契合，并相互作用，再不断调整构象，形成稳定的复合物构象。通过计算机模拟软件确定复合物中的配体小分子与生物大分子的相对位置和取向，再对两个分子的构象以及底物构象在形成复合物过程中的变化进行研究、判断、计算，最终确定药物作用机制。

2 分子对接方法

分子对接（docking）的含义是利用化学计量学方法，采用计算机软件模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用的过程。其操作过程是，利用计算机分子对接软件，首先通过蛋白质数据库获得受体生物大分子的三维结构，在配体蛋白质上寻找结合药物小分子活性位置，由于受体大分子存在苦干个活性位置，由此便产生多个假定的结合位点。通过计算机模拟技术，将已知结构的药物小分子数据库中的每个小分子投放到蛋白大分子上，逐一放置在生物大分子的活性位点上，配体小分子与受体大分子各自改变其构象，以适应对方的要求，通过不断改变药物小分子化合物的取向，发现配体小分子与受体大分子结合的合理放置取向和最佳结合构象，按照配体小分子与受体大分子几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则实时判断配体小分子与受体大分子相互作用的状态，当配体小分子与受体大分子形状互补、性质互补为最佳匹配，达到契合状态，依据大分子表面的这些结合点与药物小分子的距离匹配原则，计算预测两者的结合模式和亲和力，并按照与大分子的结合能，通过打分函数对计算结果为小分子打分，识别并预测受体-配体复合物结合模式（构象），并评价其与受体的结合能，挑选出接近天然构象的与生物大分子亲和力最好的药物分子。endprint

由于分子对接是依据生物大的结构信息以及与药物分子之间的相互作用信息，使得利用分子对接进行药物设计和药物研发更加科学合理。

3 受体与小分子之间相互作用力强弱的计算及评价

影响复合物分子稳定性的主要因素是疏水作用和键合力大小。受体与小分子之间的相互作用力由亲疏水、范德华力、库仑力、氢键和金属螯合力决定。由这些作用力为基本框架，衍生出了众多实用的打分函数，通过打分函数判断受体与小分子之间相互作用力强弱，最终确定形成的复合物稳定性，从而发现靶点，为药物研发提供先导物。

在分子对接软件中提供了多个特殊的受体与小分子相互作用力的计算及评价方法。各个方法均有自己特别适用的研究体系，也具有一定的普遍性。在实际使用中选取哪个方法需要根据两个原则：

（1）所研究体系的特异性（氢键、范德华力或库仑力等主导体系）。

（2）能否很好重复实验中得到相关复合物的三维结

构。

经过分子对接后获得多个靶点，需要对受体与小分子相互作用力作进一步优化及再评价，此时特别注意：

（1）所研究体系的特异性（氢键、范德华力或库仑力等主导体系）。

（2）能否很好重复实验中得到相关复合物的三维结

构。

并且在进行进一步优化及再评价所选的打分函数一定要与上步骤的一致。

4 分子对接在药物研发中的应用及其意义

分子对接是生物大分子和药物小分子之间通过匹配原则而相互识别形成复合物，并预测复合物结构的操作过程。所以，“分子对接”是真正意义的基于受体结构的方法，是受体分子结构虚拟筛选的核心。分子对接是药物研发的主要环节。分子对接能揭示药物分子和生物大分子之间的作用；为构效关系和药效团模型研究提供合理的活性构象；还可以用于先导化合物的发现和优化。

分子对接的目的是发现药物分子和生物大分子的最佳结合位置，最终从药物分子数据库中发现合适的小分子作为大分子的配体，即新药研发的候选药物。分子对接是从结构上考虑药物分子和生物大分子结合的状态，并且进行多次反复操作，有效地避免其他从头设计方法中容易出现的局部作用较好整体结合欠佳的情况。

分子对接的意义：

（1）研究活性小分子配体与生物大分子受体之间的相互作用机制。

（2）比较不同小分子与同一大分子蛋白质间的作用模式。

（3）进行虚拟筛选，寻找新的先導化合物结构，缩短新药开发周期。

（4）提供多种小分子结构构象，辅助3D-QSAR分析

Protomo（蛋白质的结合口袋）。

（5）已成为药物设计方法中比较成熟的直接药物设计方法。

（6）分子对接技术已成为与高通量筛选互为补充的寻找先导化合物的方法。

5 结束语

利用计算机模拟技术进行分子对接作为药物研发的分析工具（“数据挖掘”）是一种“理性”的药物设计方法，为药物研发提供了重要的数据支撑和实验依据。这种设计方式的引入成为推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素。通过计算机模拟技术进行分子对接已成为药物研发的主要途径。

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