卒中后运动功能康复的脑可塑性理论的研究进展

郭 娑 张艳明 申钰涵

【Abstract】 The brain plasticity is one of the most important research results in the field of rehabilitation of nervous system diseases in the recent 30 years.It has laid a solid theoretical basis for stroke rehabilitation training.Due to the brain plasticity,spontaneous functional recovery can occur after stroke,and the recovery of limb function can be promoted through exercise rehabilitation training.The mechanism is mainly the action-dependent neural network reconnection,synapse enhancement and vessel regeneration of cell and blood.The functional recovery of rehabilitation robot assisted patients after stroke is also based on the theory of brain plasticity in clinical application.For example,the upper limb rehabilitation robot can promote the recovery of upper limb function under the premise of active,task-oriented and highly repeated training.There are significant advantages over traditional treatments.Therefore,this article mainly reviews the brain plasticity theory and post-stroke rehabilitation.

【Keywords】 brain plasticity, stroke, motor function, upper limb rehabilitation robot

脑卒中是由脑梗死、脑缺血、脑出血所导致的神经系统长期性的损伤和功能缺陷，是全球导致死亡的第二大最常见的病因[1]，从1990年到2013年，脑卒中造成的死亡人数大幅增加，至2013年全球脑卒中幸存患者人数约2570万[2]，脑卒中死亡人数约650万。在我国，至2010年，脑卒中是导致死亡的首要原因，死亡人数达170万[3]。当大脑运动皮质卒中后，常出现病灶对侧肢体的运动障碍，包括瘫痪、肌张力异常、姿势异常、运动协同异常等。很大一部分脑卒中患者有上肢功能障碍，导致一侧上肢活动受限。人类多数都是利用双手来完成任务[4]，所以任何一侧肢体功能的丧失都需要患者做出巨大调整来适应环境。因此，大多数卒中后患者的生活质量大大降低。目前，卒中后患者功能康复的主要方式是康复训练，而有效的康复训练是基于对脑可塑性理论的深入了解。

1.脑功能可塑性的理论研究

1.1 脑可塑性 人类大脑通过重组神经元间的连接来对环境中的各种信息做出应答，这种现象可以被称作脑可塑性。1930年，由Bethe等[5]第一次提出中枢神经系统(central nervous system,CNS)可塑性的概念，他认为可塑性是存在于生命机体的一种现象，是生命机体为了适应环境变化及应对危险的能力，也是CNS在受到损伤后重新组织以保持适当功能的基础。通过两栖动物的研究表明，人和高等脊椎动物之所以具有高度的脑可塑性是由于大脑的动态功能重新组织或再适应的结果，而且CNS损伤后的功能恢复是通过残留皮质功能重组的结果。

脑有适应能力，即在结构和功能上可以进行自身修改，以适应已改变的现实环境[6]，体现在大脑发育[7]、运动[8]与知觉能力的学习[9]，以及CNS患病前、病期及病后。它介导了认知和技能的获取，以及脑损伤后的修复。神经可塑性由大脑中的树突和轴突、树突棘密度、突触数目和大小、受体密度参与形成的，在一些脑区域神经元的数目也决定了神经可塑性。这些结构成分共同决定了神经网络的活动和复杂性，并且也参与了卒中后神经系统的功能恢复。

1.2 卒中后功能自发性恢复 由于脑可塑性，卒中后大脑可以发生最大程度的自发性功能恢复，恢复过程涉及到三个阶段：第一阶段是神经机能联系不能的逆转、细胞再生和修复的激活。卒中后功能丧失是由于梗死灶细胞的坏死以及梗死灶周边区域细胞的功能障碍。除此之外，远离梗死灶而与其有联系的脑区，如梗死灶对侧脑区也会受影响，表现为基础代谢率减退、神经血管失偶联及神经传导的异常，这一切合起来称为神经机能联系不能(diaschisis)。第二阶段是改变现存神经通路的性能。第三阶段是由于神经解剖的可塑性，新的神经元间的联系形成。第二、三阶段在大脑学习时也涉及到，认为是中枢神经系统损伤后功能恢复到再学习过程。

1.3大脑皮层的可塑性具有经验依赖性 大脑皮层是高度相关的神经元细胞的集合体。这些复杂的和空间分布的网络的形态及功能是由中枢神经系统的胶质成分调节或控制的。对环境改变做出应答并适应其改变的能力是神经组织最基本的性质，也构成了学习的基础。神经可塑性是以“经验依赖”的方式适应和学习的神经生物学基础，其机制包括两个：一是动作依赖的神经网络重新连接；二是突触增强[10]。两个机制协同促进了神经可塑性的形成，可以体现在以下几方面。

1.3.1 皮层重组与代偿：大脑皮层神经元的结构和功能，可以根据环境的改变而改变，从而促使神经网络重组。大脑的功能重组会在脑卒中后立即发生，当正常输入到主要躯体感觉皮层特定区域的刺激因损伤而丧失时，大脑的正常部分通常会在同侧及其对侧皮质的病灶周围进行结构与功能重组，伴有皮质运动区树突、突触结构的改变及神经递质的调节，例如突触的再生、轴突侧支发芽以及神经递质的释放[11]。上肢肌阵挛是脑卒中后常伴发的后遗症之一，其特征是速度依赖性的肌张力增高并伴腱反射亢进，这会严重影响患者的运动功能、自理能力以及生活质量。有研究发现上肢康复机器人可以帮助脑卒中患者减轻肌阵挛，其原理可能是通过改变大脑或脊髓水平的肌阵挛相关突触过程[12]。Federico等[13]人更具体地说明了相关原理，即是：上肢康复机器人引导的患侧上肢主动运动可以通过激活拮抗肌收缩引起的交互抑制反射(是一种突触后抑制)降低拮抗肌的肌张力，从而改善脑卒中后上肢肌阵挛。

除此之外，运动皮层的损伤会导致其他运动皮层区域的代偿，例如在猕猴的实验中，单侧运动皮层受损后运动敏感性的恢复就是由健侧运动前区皮层介导的。另有一项研究表明，卒中后恢复良好的患者，健侧大脑背侧运动皮层有活动性增加。Hsu等[14]研究表明，卒中后大脑在恢复时，损伤越重，健侧大脑初级皮质运动区(M1区)活动性越强。健侧大脑可促进患侧肢体的活动，但这一现象在正常人中并未发现。当卒中患者在活动患侧肢体时，可观察到健侧大脑的活动性增加。

CNS再适应的过程是脑损伤后功能重组的重要部分。当大脑变化与个体行为能力的改善相关联时，神经可塑性表现为适应(adaptive)[15]。因此通过识别神经可塑性及其行为相关性，以及对其机制的理解，可以制定增强脑的适应性的策略，以改善个人的行为能力。此项干预对于中枢神经系统疾病的康复有重要意义，对于脑卒中更是如此。

1.3.2 皮质脊髓系统中健侧轴索的重建：哺乳类动物在成熟期的运动技巧依赖皮质脊髓束，因为皮质脊髓系统是与技巧性、精细类运动相关的主要运动神经系统，其包含了从运动皮层直接投射到脊髓的纤维束以及脑干的运动通路，虽然下行投射纤维的最终目标是运动神经元，但是脊髓中间神经元也从运动通路中获得重要的输入，并在协调肌肉运动中起关键作用。下行传导给运动神经元及中间神经元的信号可以与肌肉、关节的感觉信号区分，从而为运动控制提供反馈[16]。当皮质脊髓系统因卒中受损后，技巧性运动的协调性会受影响，还会导致反射亢进与肢体痉挛。卒中后脊髓水平的神经可塑性近几年才被提出，具体的机制尚待探索。Williams等[17]研究表明，四个关键活动依赖性机制解释了神经运动系统是如何建立恰当的联系，以实现对技巧性运动的控制，除此之外也对发育时期的皮质脊髓系统损伤后可塑性的机制产生了启发性的作用：①皮质脊髓束与大脑半球间的突触竞争；②皮质脊髓束与脊髓神经元间的相互作用；③皮质脊髓束与本体感觉纤维间的突触竞争；④发育时期的皮质脊髓系统与红核脊髓束的相互作用。他们认为以上四个机制对围产期孩子脑卒中后可塑性机制的发现提供了重要线索。另外，Liu等[18]在卒中小鼠模型中研究发现，自发性行为运动恢复与颈髓中皮质脊髓束轴突的重建及双侧大脑半球皮质锥体神经元的重组高度相关，而且功能恢复只在卒中急性期与健侧皮层环路有关。

1.3.3 突触增强：目前，对基于学习和记忆的突触机制模型进行了广泛研究，包括大鼠海马区或大脑皮质中的长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression,LTD)现象。LTP和LTD可以诱导突触增强(synaptic strengthening)的变化，从而形成了学习与记忆[19]。新皮质中的LTP诱导与树突形态的改变和脊柱密度的增加有关，与暴露于复杂环境中的大鼠相似[20]，而在复杂环境中生长的大鼠大脑中有更密集的树突分支与树突棘，以及更广泛的突触连接[21]。

1.4 再生

1.4.1 细胞再生：成人大脑中，神经干细胞会以远低于发育时期的速度，在两个脑区分化成新的神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。这两个脑区为海马齿状回和脑室下区。室下区的正常神经干细胞分裂活跃，沿着固定迁移通路-延髓的迁徙流，迁移细胞至嗅球，在那里分化为成熟的神经元和星形胶质细胞补充给卒中半暗带。在齿状回，神经发生在颗粒下区，局部产生神经细胞，迁入颗粒细胞层[22]。

1.4.2 血管再生：在小鼠卒中模型中，血管新生也在卒中后缺血脑组织的重建中发挥了重要作用。卒中后，由神经元和星形胶质细胞产生的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，通过作用于VEGF受体-2而诱导微血管的生长。卒中后，血流灌注和神经系统的恢复有着密切关系[23]。如血流灌注的增加会直接供应于组织的代谢，新生微血管通过释放营养因子(如BDNF生长因子)，作用于脑实质。而且在梗死周围区域，新生血管会释放基质衍生因子，VEGF，间质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)及MMP-9，为成神经细胞的迁移、归巢和神经元分化创造环境，进而吸引成神经细胞。此外，成神经细胞通过释放VEGF加强新生血管的产生。由此，卒中后大脑中血管新生和神经发生会相互促进，血管内皮细胞和成神经细胞之间的相互作用会在卒中发生后一个月尤其明显[24]。

2.卒中后康复

2.1 临床评估 脑卒中后患者的上肢运动功能障碍严重影响了患者的生活自理能力，在进行临床康复训练前以及训练过程中需要一套统一、规范的评定方法对患者的运动、感知能力及治疗效果等进行评估。以下简单介绍两种评估方法。

2.1.1 Fugl-Meyer量表：Fugl-Meyer量表是评估卒中患者运动功能损害最为常用的一种定量测量方法，具有较高的可靠性和准确性[25]。卒中后1周到1年的患者都可用此量表评估，量表中有运动功能、感觉功能、平衡能力、关节活动范围以及关节疼痛等五方面的内容，以评估患者的随意运动与协同运动能力，在每项中使用三个等级评估运动(0=不能完成；1=部分完成；2=顺利完成)。

2.1.2 Chedoke-Mc Master脑卒中评估量表(Chedoke-Mc Master stroke assessment,CMSA)：CMSA与Fugl-Meyer量表一样，也被广泛运用于评估卒中后或神经损伤患者的运动功能损害情况[26]。由损伤评估量表及活动评估量表(曾用名“残疾评估量表”)两部分组成。损伤评估量表主要评估是否有肩痛、姿势控制障碍、上下肢损伤及其严重程度，分为七个等级(“肩痛”除外，其有特殊的评定方法)，这七个等级是以Brunnstrom的六个恢复阶段为基础的。活动评估量表则评估患者的活动能力，分为两部分：①运动功能指数：包含项目为能在床上活动并转移到凳子上；②行走指数：包含项目为直立行走及上楼梯。

2.1.3 改良Ashworth量表：此量表广泛用于对肌张力的评估，基于在整个关节活动度(range of motion,ROM)内被动拉伸的阻力是否增加来进行评分(0=被动拉伸的肢体在整个ROM阻力不增加；1=被动拉伸的肢体在ROM末阻力轻度增加；1+=被动拉伸的肢体在不到ROM的一半时阻力稍增加；2=被动拉伸的肢体在大部分ROM的阻力增加，但肢体可活动；3=被动拉伸的肢体在ROM阻力增加，被动活动困难；4=肢体僵直)[27]。

2.2 上肢康复机器人(upper limb rehabilitation robot) 过去几十年脑卒中康复领域已取得一些成就，特别是中枢神经系统可塑性的发现，为康复机器人的诞生奠定了坚实的理论基础。在脑卒中患者中，大约有70%～80%有上肢运动功能障碍，大大影响了患者的生活质量。上肢康复机器人训练主要是将患者的偏瘫侧上肢缚于上肢康复机器人手臂支架上，要求患者完成特定的动作训练任务，在积极、任务导向性和高度重复的训练下，增强神经突触作用，促进由运动诱导的神经可塑性进程[28]。Proietti等[29]人对“重复的任务导向训练是否能改善卒中后患者的功能恢复(其中包括上肢功能恢复)”进行了系统评价，研究表明有低到中等质量的证据表明重复的任务导向训练可改善上肢功能。目前，上肢康复机器人主要包括：上肢康复机器人、功能性电刺激(Functional Electrical Stimulation，FES)辅助上肢康复机器人、基于虚拟现实技术(virtual reality,VR)的上肢康复机器人、基于表面机电信号(surface electromechanical signal，sEMG)的上肢康复训练机器人、基于脑机接口(brain computer interface，BCI)的上肢康复训练机器人。

有研究表明功能性电刺激辅助传统康复训练可以改善单侧轻偏瘫患者的运动功能，并且当患者自主收缩肌肉从而触发FES时(EMG触发FES)，效果会更好。因此，这些研究结果都催生了FES与机器人的结合。在传统的上肢康复训练中，发现近端关节(如肩关节、肘关节)比远端关节(如腕关节和指关节)恢复好。主要的原因可能是：①卒中后大脑早期的自发性恢复是从近端到远端的；②由于在传统的“徒手干预”治疗过程中康复师更容易对患者的近端关节进行康复训练，同时患者也更自愿控制近端关节，所以近端关节在康复过程中比远端关节得到了更多有效的锻炼。但是，由于“伸手、持物”之类的动作都需要上肢近、远端关节的协调才能完成，即使改善了上肢近端关节的功能，远端关节未与其同步恢复，则还是难以恢复日常活动。因此，还需探索能使上肢远近端关节同步恢复的康复方法。卒中后的标准运动康复通常为多种方法的组合，包括神经兴奋技术(如神经肌肉刺激)、特定任务训练和任务导向训练。神经兴奋技术包括几种在通过促进正常运动或抑制异常运动来重新训练运动控制的方法。特定任务训练旨在提高执行选定动作的技能。任务导向训练考虑到多个系统(运动系统、感知、认知以及神经系统)的相互作用，以目标为导向，对运动功能进行重新训练。上肢康复机器人就是通过特定任务训练与任务导向训练模式来辅助患者康复的。为了促进患者在机器人辅助训练中肌肉协调性的改善，Hu等[30]将神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)和肌电图(electromyography，EMG)驱动的机器人整合为一个系统去进行腕关节的康复训练，发现两者的联合辅助可以减少肘部肌肉的过度活动，提高手腕相关肌肉的活动水平，这在单纯的机器人辅助训练中是不存在的。

VR可以在复杂、丰富的环境中提供感觉运动训练，通过虚拟现实环境实现人机交互，这是现实世界中不可能设计的。它可以优化患者的参与度，并为患者提供量身定制的训练内容。Laver等[31]meta分析表明，当与单纯传统康复训练相比，VR辅助的康复训练使卒中患者的上肢运动功能与日常活动显著改善。关于VR与上肢康复机器人的结合，研究表明特殊设计的虚拟环境可能通过提供改良的视觉反馈激活运动学习过程中涉及的神经回路。慢性脑卒中患者中，已经证实使用机电一体化VR系统训练手指比传统康复治疗更有效。除此之外，Maris等[32]已经证明自适应机器人介导的训练与虚拟学习环境相结合可以改善慢性卒中患者的运动协调性。

sEMG的上肢康复机器人是机器人通过电极采集到的表面机电信号来对人体运动意图进行辨识，从而为患者提供自主性的运动控制。此外，由于BCI可以提供一种不经过人的外周神经和肌肉组织的参与，而仅通过人的大脑与外界进行信息交流的手段，可以为有肢体运动障碍的患者提供与外界进行交互的机会，基于脑机接口的上肢康复机器人可以将患者的运动想象与实际运动结合起来，患者按照康复计划进行主动控制训练，充分调动其参与康复训练的积极主动性[33]。

3.展望

上肢康复机器人对脑卒中患者上肢进行康复训练较传统康复治疗有更显著的疗效，但脑卒中康复领域仍存在一些挑战。大部分现代卒中后运动康复策略只适用于高功能(high-function)卒中患者，而却不太适用于低功能(low-function)及残余皮质功能更弱的患者。如果要更广泛、更有效地满足临床需求，那就需要制定出替代性的脑卒中康复策略。替代性策略至少应满足两个要求：①这项策略可以增强脑可塑性的适应性；②该策略的效果不应受限于卒中后残余皮质的功能，它不仅适用于残留功能低下的卒中患者，而且对整个功能水平的患者都适用。因此，这可以作为未来脑卒中康复领域努力的方向。

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