《2018 ASA/AHA急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》更新解读

吴川杰，宋海庆

在过去的5年内，缺血性脑卒中急性期诊疗发生了巨大变化。基于新的证据，2018-01-22至2018-01-24，在美国洛杉矶举行的国际卒中大会（ISC 2018）上发布了《2018 ASA/AHA急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》［1］。该版指南主要是对《2013 ASA/AHA急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》［2］和《2015 ASA/AHA急性缺血性卒中血管内治疗早期管理指南》［3］的更新。新版指南共做出218条推荐，其中45条（20.6%）推荐修订（revise）自既往指南，58条（26.6%）推荐改写（reword）自既往指南，新增推荐高达61条（28.0%），仅有54条（24.8%）推荐与既往推荐相比无变化。高达约75%推荐内容的变化也使此次新版指南成为历史上更新幅度最大的指南之一。本文以新版指南主要更新内容为基础，并结合我国实际情况进行详细地解读，以期为我国神经科临床实践提供帮助。

1 机械取栓是近年来急性缺血性脑卒中治疗最大的进展

绝大多数缺血性脑卒中的病理生理学变化是供应脑组织的动脉血管急性闭塞，导致对应的脑组织缺血缺氧，并最终导致脑组织坏死，出现神经功能障碍。自从“缺血半暗带”理论［4］出现后，人们一直在探索通过使闭塞的血管恢复再通挽救缺血半暗带，从而达到治疗急性缺血性脑卒中的目的。在许多的再通治疗方法中，通过机械的方法直接将堵塞血管的血栓取出似乎是理论上最直接最有效的方法。然而，机械取栓治疗并非一帆风顺。基于不同取栓装置的初步研究结果［5-8］，2013版指南［2］推荐：对于经过筛选的患者，Merci、Penumbra、Solitaire FR和Trevo取栓装置单独使用或与药物溶栓联合使用有助于达到血管再通，但是尚不确定其是否能够改善患者的预后。应该继续通过随机对照研究确定这些装置改善患者预后的效果。

随后发表的3项评价机械取栓效果的大型随机对 照 临 床 研 究（IMS Ⅲ［9］、SYNTHESIS［10］、MR RESCUE［11］）均未发现机械取栓能够显著改善患者的临床预后。随着取栓器械的发展进步，新一代取栓装置逐渐用于临床，人们对机械取栓治疗认识也逐渐深入。2015年，以MR CLEAN研究［12］为代表的5项大型研究［12-16］一致得出：对于合适的患者，机械取栓治疗优于传统治疗。5项研究的荟萃分析显示，71%的患者通过机械取栓获得了闭塞血管的再通，机械取栓使3个月良好预后的比例从26.5%提高至46.0%〔OR=2.71，95%CI（2.07，3.55），P<0.000 1〕，需要治疗的患者例数（number needed to treat）为5例。随后ASA/AHA紧急对2013版指南［2］的血管内治疗部分进行了更新，推出了2015版指南［3］，在这版的指南中，首次推荐了应该对合适的患者进行机械取栓治疗。2018版指南根据最新的研究结果，再次肯定了机械取栓的疗效，对其作出了最高级别的推荐。2018版指南推荐对于满足下列所有标准的患者，应当进行可回收支架机械取栓：（1）卒中前改良Rankin量表（mRS）评分0～1分；（2）缺血卒中由颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞引起；（3）年龄≥18岁；（4）美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（NIHSS）≥6分；（5）Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）≥6分；（6）发病6 h内可开始治疗（股动脉穿刺）（推荐等级Ⅰ，证据水平A）。

与2015版指南相比，2018版指南在取栓治疗适应证中删除了“血管内治疗前发病4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗”。这是基于HERMES荟萃分析显示对其中的5个试验中的未接受静脉溶栓治疗的188例患者，单纯机械取栓相对于药物治疗也能让患者获益〔OR=2.43，95%CI（1.30，4.55）〕［17］。但是这一修订并非否定静脉溶栓的疗效和必要性，目前尚无直接机械取栓和桥接治疗对比的随机对照研究，基于当前已有研究的设计，2018版指南在机械取栓部分第1条推荐明确指出：符合阿替普酶静脉溶栓指征的患者应接受阿替普酶静脉溶栓治疗，即使正在考虑血管内治疗（推荐等级Ⅰ，证据水平A）。因此，根据现有的证据，在目前的临床实践中，应该对符合静脉溶栓的患者首先进行静脉溶栓治疗。至于直接机械取栓治疗是否优于桥接治疗，期待正在进行中的MR CLEAN-NO Ⅳ研究（ISRCTN80619088）给出结果。

针对机械取栓时间窗，2018版指南新增2条推荐：距最后正常时间6～16 h的前循环大血管闭塞急性脑梗死患者，如果符合DAWN研究［18］或DEFUSE-3研究［19］的其余标准，推荐进行机械取栓（推荐等级Ⅰ，证据水平A）。距最后正常时间6～24 h的前循环大血管闭塞急性脑梗死患者，如果符合DAWN研究的其余标准，进行机械取栓可能是合理的（推荐等级Ⅱa，证据水平B-R）。DAWN研究将206例符合试验筛选标准的距最后正常时间6～24 h的前循环大血管闭塞所致急性脑梗死患者随机分配至机械取栓组和传统治疗组，结果发现机械取栓组预后显著优于对照组，机械取栓治疗使患者90 d预后良好（mRS 0～2分）的比例从13%提升至49%；且机械取栓治疗不增加患者的症状性脑出血发生率和死亡率［18］。DEFUSE-3最终纳入了182例符合试验筛选标准的距最后正常时间6～16 h的前循环大血管闭塞所致急性脑梗死患者，结果依然发现机械取栓治疗后90 d预后良好的患者比例优于传统治疗（OR=2.77，P<0.001）［19］。

需要注意的是，虽然2018版指南推荐部分患者的机械取栓时间窗可以延长至24 h，血管内治疗的预后仍然和发病至再灌注的时间间隔密切相关［20］，临床中不应因部分患者时间窗的延长而延误本应积极机械取栓治疗的患者。另外，并非所有患者的取栓时间窗可以延长至6 h以上，除了DAWN研究［18］和DEFUSE-3研究［19］，目前尚无其他随机对照研究表明6 h后的取栓治疗有效，虽然以后可能会有新的研究探索其他筛选标准超时间窗机械取栓治疗的有效性，目前临床实践中筛选超时间窗患者机械取栓治疗的标准应该严格依据DAWN研究和DEFUSE-3研究。然而这些筛选标准在我国实际应用中的一个问题是，几乎所有的国际研究均采用RAPID软件计算影像学数据，RAPID软件售价不菲（首次安装需要4万～5万美元，以后每年需要1万～2万美元维护费用），我国尚未普遍使用，给临床中按照最新指南标准筛选患者造成了困难。今后我国医院应该根据国际最新研究结果引进新的检测方法；另一方面也可以积极研发寻找经济的替代计算方法，在保证诊疗效果的同时降低患者的医疗费用。

2 静脉溶栓仍是急性缺血性脑卒中治疗历史上最大的进展

1996年，美国食品药品监督管理局（FDA）根据NINDS研究［21］的结果批准了阿替普酶静脉溶栓用于急性脑梗死的治疗。多项随机对照临床研究和20余年的真实世界临床应用已经在不同人群中证实了阿替普酶静脉溶栓的临床疗效和安全性。2018版指南仍然强调对于符合筛选标准的致残性成年脑卒中患者，无论年龄和脑卒中严重程度，3 h内进行阿替普酶静脉溶栓的获益是明确的。然而，静脉溶栓在改善临床预后的同时，也使症状性脑出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的发生率增加。例如，NINDS研究表明，虽然静脉溶栓后的死亡率与对照组相似，但是sICH的发生率增加（6.4%与0.6%，P<0.001）［21］。3～4.5 h内的轻型卒中是否进行静脉溶栓一直是一个争议的话题。2018版指南对此作出了新推荐：符合其他标准的发病3～4.5 h时间窗内的轻型卒中患者，应用阿替普酶静脉溶栓治疗可能是合理的。应评估治疗的风险及可能的获益（推荐等级Ⅱb，证据水平B-NR）。ECASS Ⅲ研究发现治疗获益（90 d时mRS 0～1分）和安全性（sICH或死亡率）与卒中的严重程度（基线期NIHSS 0～9分，10～19分，＞20分）无显著相关［22］。但是该研究仅纳入了128例NIHSS评分0～5分患者且未对其单独分析。SITS-ISTR研究［23］和GWTG注册研究［24］中，轻型卒中良好预后和sICH发生率在0～3 h组和3～4.5 h组相似。因此，在临床实践中，3～4.5 h内轻型卒中的阿替普酶静脉溶栓治疗应该充分考虑其出血的风险和可能的获益，对致残性轻型卒中（如仅有语言功能障碍等）患者进行阿替普酶静脉溶栓治疗可能是合理的。

阿替普酶静脉溶栓后24 h内不推荐应用抗血小板药物最初来自NINDS的试验设计。ARTIS研究是一项评价静脉溶栓后早期应用阿司匹林的随机对照临床研究，结果表明静脉溶栓后早期应用阿司匹林并未增加良好预后的比例，却显著增加了sICH的风险［25］。韩国一项单中心缺血性卒中患者的回顾性分析显示，早期（＜24 h）抗栓或抗凝治疗未增加阿替普酶静脉溶栓或血管内治疗后出血的风险［26］。我国的一项单中心研究也初步发现，阿替普酶静脉溶栓后早期应用替罗非班可能安全有效［27］。但是这些非随机对照临床研究不可避免地会存在选择偏倚。另外从理论上讲，静脉溶栓后血栓碎裂暴露的脂质核心、原闭塞部位破裂的斑块和损伤的血管内膜均可能会激活血小板，再次导致血栓的形成；另外阿替普酶溶栓治疗后会激活自身凝血系统，导致纤维蛋白形成增加，而纤维蛋白又可以直接激活血小板进而导致血栓形成风险增加，这种作用在静脉溶栓后1～3 h达到高峰，并可持续约72 h［28-29］。因此，静脉溶栓后早期的抗血小板治疗可能消灭体内激活的血小板，抑制新的血栓形成，降低血管再闭塞的风险，进而改善患者的预后。2018版指南删除了2013版指南中“静脉溶栓后24 h内不推荐应用阿司匹林或其他抗血小板药物”的明确推荐，并作出了相对模糊的新推荐：阿替普酶静脉溶栓后24 h内进行抗栓治疗，风险尚不明确（无论是否进行血管内治疗）。但是在某些合并症时，在无静脉阿替普酶治疗的情况下，如已知抗栓治疗可以带来显著的益处或不使用会造成显著的风险，可以考虑在静脉溶栓后24 h内应用（推荐等级Ⅱb，证据水平B-NR）。至少在2018版指南中，阿替普酶静脉溶栓后24 h内应用抗血小板药物并非绝对禁忌，在充分权衡利弊后可以考虑对部分患者使用。相关的研究仍在继续，期待后续的研究能够给出准确答案。

静脉溶栓药物除阿替普酶外，替奈普酶也首次得到2018版指南的推荐：目前尚未证实以0.4 mg/kg的剂量单次静脉推注替奈普酶的效果优于或不劣于阿替普酶。但对于轻度神经功能障碍且不伴有颅内大血管闭塞的患者，可以考虑应用替奈普酶替代阿替普酶（推荐等级Ⅱb，证据水平B-R）。替奈普酶选择性的激活纤溶酶原，t1/2长于阿替普酶。目前已经有3项Ⅱ期和1项Ⅲ期优效临床试验对比了缺血卒中发病6 h内应用替奈普酶静脉溶栓和阿替普酶静脉溶栓的疗效差异。结果显示两种药物的安全性相当，但是两者溶栓效果是否有差异目前仍不清楚［30-33］。在我国的临床实践中，尿激酶也是一种常用的静脉溶栓药物，但是目前没有尿激酶与其他药物静脉溶栓对比的随机对照研究，考虑到阿替普酶在我国部分医疗机构尚未普及，尿激酶目前仍然是一种可供选择的经济的静脉溶栓药物，其适应证和禁忌证可参见《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［34］。不同静脉溶栓药物的疗效、安全性和适应证差异也是今后研究的热点之一。

3 抗血小板类和他汀类药物治疗仍是研究热点

急性期缺血性脑卒中的抗血小板药物应用一直是神经科医师关注的主题。我国的CHANCE研究［35］结果加入了2018版指南：对于轻型卒中患者，在发病24 h内启动双重抗血小板治疗（阿司匹林和氯吡格雷）并持续21 d，有益于降低90 d内的卒中复发（推荐等级Ⅱa，证据水平 B-R）。目前我国多数临床医师熟悉急性脑梗死的双重抗血小板治疗，且临床中有扩大适应证使用的倾向。需要注意的是，目前除CHANCE研究外，其他双重抗血小板治疗试验尚未得出阳性的结果。在临床实践中要把握CHANCE研究提出的双重抗血小板治疗的适应证［35］：发病24 h内使用、仅用于具有卒中高复发风险（ABCD 2评分≥4分）的急性非心源性短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型缺血性卒中患者（NIHSS评分≤3分）、氯吡格雷的首次剂量应该为300 mg；避免仅机械地关注于大型临床试验的研究结果而不顾实际条件的做法。其他抗血小板药物如替格瑞洛、替罗非班和依替巴肽用于缺血性脑血管病治疗的证据仍不充分，其疗效和安全性仍需要进一步的研究证实。

在缺血性脑卒中的二级预防治疗中，他汀类药物疗效确切，安全性和耐受性良好，已被相关指南推荐并已广泛地应用于临床中［36］。但是目前仍没有充分的证据证实缺血性脑卒中发病1个月内他汀类药物的疗效。一项队列研究发现院内开始使用他汀类药物治疗的缺血性卒中患者，出院后3个月服用他汀类药物的依从性更高［37］。一项主要纳入观察性研究的荟萃分析发现，院内使用他汀类药物与良好预后相关［38］。FASTER研究评估了在过去24 h内发生TIA或小卒中的患者使用辛伐他汀40 mg与安慰剂的效果［39］。由于入组缓慢，该试验提前终止，结果表明辛伐他汀与安慰剂在卒中复发或安全性结局方面无显著差异。试验提前终止降低了其检验功效，另外FASTER研究使用的他汀类药物剂量为中等强度，并非脑卒中的二级预防中推荐使用的强化剂量。ASSORT研究显示，无论是在24 h内或第7天内开始使用他汀类药物，患者的90 d mRS评分并无差异［40］。考虑到二级预防中他汀类药物的有效性和安全性，2018版指南对此作出了新的推荐：对于可以接受他汀类药物治疗的急性缺血性脑卒中患者，住院期间开始他汀类药物治疗是合理的（推荐等级Ⅱa；证据水平C-LD）。由于我国临床中多数医生倾向于对急性缺血性脑血管疾病患者早期给予他汀类药物治疗，这条新的推荐也符合我国目前的临床实践。

4 结合我国国情正确理解国际指南

与2015版指南相比，此次更新的2018版指南除了详细介绍急性期诊疗方面，在指南的最后一个章节也着重强调了院内二级预防的评估，在院内对脑卒中的危险因素进行筛查和评估，指导随后的二级预防，这符合我国目前的临床实践。2018版指南从费用效益角度分析，做出了许多新的推荐，如：在初步诊断或后续治疗中，不推荐对所有急性脑梗死患者常规进行颅脑磁共振成像（MRI）检查；不推荐常规应用CT血管造影术（CTA）或磁共振血管造影（MRA）检查确定急性脑梗死患者是否存在颅内动脉狭窄或闭塞；不推荐对所有急性脑梗死患者常规进行超声心动图检查；不推荐对所有尚未进行高强度他汀类药物治疗的动脉粥样硬化源性缺血性卒中患者常规进行血胆固醇水平检测等。对这些推荐的理解时要避免“只见树木不见森林”的做法，有两个条件首先要明确：第一，这些推荐的出发点是基于美国的医保付费制度和国情，出于费用效益考虑；第二，这些推荐的证据登记均是“Ⅲ无益”，且在这些推荐下均有一条推荐“对于经过筛选的部分患者，进行这些检查是合理的”。这提示在临床实践中要结合我国实际情况对患者进行有选择性的二级预防筛查，如我国颅内动脉狭窄的患病率明显高于国外的比例［41］，而颅内动脉狭窄的治疗仍有争议，我国需要进行颅内血管狭窄筛查的患者比例可能明显高于国外。因此，在进行院内二级预防筛查时，要强调个体化的原则，诊疗方案的制定要充分考虑到现有的证据、患者的个体疾病特点、个人意愿以及经济条件等各方面因素。

5 总结

总之，此次更新的2018版指南与原有指南有很大的更新和变化，限于篇幅，以上仅对该指南重要的更新内容进行了解读，详细变化参见指南原文。遵循指南进行临床实践是循证医学的重要的组成部分，但是要知道循证医学包括最佳证据、临床经验和患者意愿3个不可分割的部分。在应用最佳证据制定临床诊疗决策时，还要结合临床经验并充分考虑患者的意愿，任何否定临床经验和无视患者治疗意愿的诊疗行为都是极其错误的。同时，临床中也要清晰地认识到，指南是依据现有证据做出推荐，一方面指南仅是对现阶段证据的总结，随着认识的深入，部分证据和推荐内容可能在短期内会有变化，需要及时更新知识；另一方面指南不可能对临床实践的每一部分均做出清晰明确的推荐，指南中未明确答案的部分应该积极寻找其他证据或进行相关临床试验创造新的证据，从而更好地为患者服务。

本文无利益冲突。

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