ABO血型不同的同种异体肺移植患者的临床处理及救治体会

周巍，孔祥荣，王凯，刘蕾，柴军武，陈洪磊，薛奋龙

肺移植术是目前治疗终末期肺疾病可选择的唯一有效的方法。自1983年Cooper等［1］成功实施首例肺移植手术以来，全世界共完成单、双肺移植20 000多例，且以每年1 500～2 000例的速度增长。我院心外科于2015年8—9月共完成3例ABO血型不同的同种异体临床肺移植手术，现总结其临床处理经验，分析影响临床疗效的因素。

1 对象与方法

1.1 受体情况 受体1 男，60岁，A+型血，2015年8月17日入院，主诉“间断胸闷，憋气7年余，加重6个月”，入院前2个月因为肺气肿，严重肺感染，呼吸功能衰竭入重症监护病房（ICU）治疗。胸CT显示双肺肺气肿，左肺毁损。超声心动图示左室射血分数0.65。入院期间行气管切开，呼吸机辅助呼吸，后缓解出院。可于室内活动，长期持续吸氧治疗。术前诊断：（1）肺气肿。（2）支气管扩张。（3）气管切开术后。

受体2 男，55岁，B+型血，2015年8月17日入院，主诉“活动后喘憋7年余，加重半年”。间断咳嗽咳痰，活动后加重，入院前半年开始出现喘憋严重，无法活动，长期依靠吸氧治疗。既往长期肺气肿病史，无高血压，糖尿病等病史，无长期吸烟及饮酒史。胸CT显示支气管扩张，双肺肺气肿。左室射血分数0.60。术前诊断：（1）慢性阻塞性肺疾病。（2）肺气肿。（3）支气管扩张。

受体3 女，68岁，B+型血，2015年7月17日入院，主诉“间断喘憋5年余，加重2个月”。入院前2个月轻微活动后喘憋，吸氧后缓解；长期服用激素及化痰药物。既往曾患有糜烂性胃炎，治疗后好转，入院前无胃部不适，子宫肌瘤切除术后，胸CT显示双肺间质纤维化伴肺炎，冠脉CT显示冠脉轻度狭窄。左室射血分数0.67。术前诊断：（1）肺纤维化，间质性肺炎。（2）糜烂性胃炎。（3）脂肪肝。（4）子宫肌瘤术后。

1.2 供体情况 3例供体均为脑死亡，男性，血型均为O+，ABO血型与受体相容。前2例供体经胸CT及血气分析评估双肺结构及功能正常，无细菌感染表现，第3例供体术前胸CT显示右上肺及右中肺可见散在2个粟粒样结节，直径约1 cm，左肺未见明显病变，痰培养阴性。3例受体群体反应性抗体（PRA）及淋巴细胞毒交叉配合试验均为阴性，身高相近，体质量相差均在受体质量的20%以内。

1.3 手术方式 3例供体均在天津市红十字会全程监督管理下，依据我国人体器官捐献条例，同家属签署《人体器官捐献登记表》，所有供体均符合“中国一类”标准，手术均于我院手术室完成。具体手术过程参见文献［2］。3例供肺的热缺血时间短于6 min，冷缺血时间均短于4 h。

3例受者采用保留胸骨的双侧后外侧切口［3］，肺的切取及吻合方法如下：于胸膜心包反折处分离肺门处血管，阻断并先后离断左肺静脉、左肺动脉及左主支气管，取出病肺。左房置心耳钳，修剪左房静脉肌袖备用。供肺修整后，依次吻合供、受者支气管、肺动脉和左房肌袖。4/0 pds线连续缝合左支气管，pds线间断缝合气管外组织，包住气管。以5/0滑线外翻+连续缝合肺动脉。4/0滑线外翻+连续缝合左房肌袖。下胸腔闭式引流后鼓肺，开放肺静脉近端阻断钳，给予500 mg甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）冲击后，部分开放肺动脉，肺静脉排气后，肺静脉吻合口打结，彻底开放肺动脉，观察供肺膨胀程度及颜色。

第1例患者院外治疗期间曾多次肺感染，胸CT显示双侧胸膜严重粘连，右肺病变较轻，左肺较重，考虑双肺移植危险性较大，采用左单肺移植手术。第2例患者双肺均有严重肺气肿，既往无严重感染病史，且患者年龄较轻，行双肺移植手术。第3例患者在体外膜肺氧合（ECMO）辅助下完成。供体术前CT评估右肺质量略差，右上肺及右中肺可见散在2个粟粒样结节，直径约1 cm，左肺未见明显病变，术前评估血气分析显示肺功能正常。受体由于长期肺纤维化导致左侧胸腔废用性减小，将供肺舌段切除，继续吻合减容后的供肺，顺利完成左单肺移植。术后ECMO脱离顺利，肺氧合满意并返回监护室。

1.4 术后监护及并发症防治 3例患者术后均顺利返回监护室，给予麻醉镇静，血气分析，监测生命体征和出入量。给予呼吸机辅助呼吸，吸痰，补胶体，利尿，预防性抗凝治疗。所有患者术后第1天气管镜吸痰后拔除气管插管，自主呼吸，肺氧合率100%。术后均加强抗感染治疗［亚胺培南西司他丁钠（泰能）联合米卡芬净钠（米开民）、更昔洛韦（赛美维）］，第3例患者供体右肺病理诊断为结核钙化灶，术后预防性给予抗结核治疗，未出现严重感染。术后抗排斥治疗方案为：术后第1天拔管后给予他克莫司（普乐可复，FK-506）0.08 mg/（kg·d），分2次给药；甲泼尼龙琥珀酸钠（甲强龙）0.5 mg/（kg·d）静脉注射。术后前3 d为吗替麦考酚酯（骁悉）500 mg鼻饲，12 h给药1次；术后第4天第2例及第3例患者因感染将吗替麦考酚酯减量至250 mg，感染控制后再恢复起始剂量，之后长期维持500 mg；术后第4天激素均改为甲泼尼龙片（美卓乐）0.5 mg/（kg·d），每日1次，之后每周减5 mg，至0.25 mg/（kg·d）长期维持；术后半年内控制他克莫司血药浓度在 10～15µg/L，半年后控制在 8～10µg/L。

2 结果

3例肺移植后患者手术均较顺利，手术时间分别为 330、365、345 min，术中出血量分别为 1 000、800、800 mL。呼吸机辅助时间 18～20 h，胸腔闭式引流管在术后72 h内拔除，ICU停留时间在5～8 d，并先后于27、33及40 d出院。第1例及第2例患者术后第6天痰培养显示有耐碳氢霉烯肺炎克雷伯杆菌及铜绿假单孢菌感染，抗生素升级为美罗培南（美萍）联合替加环素，经过抗感染治疗3周，气管镜取痰培养及胸CT检查证实感染已消除，治愈出院。第3例患者术后持续给予异烟肼预防结核复发，未出现结核感染。3例患者均未出现严重的免疫排斥反应，定期行气管镜检查，肺通气量、CO弥散功能及胸CT检查结果均基本正常，活动能力较术前明显提高。随访至2017年5月，3例患者均存活。

3 讨论

3.1 ABO血型不匹配的肺移植 ABO血型不匹配包括ABO血型不同但相容及ABO血型不相容两种情况。本文的3例肺移植病例的供、受体ABO血型相容，虽然受者术前身体状况很差，但术后取得了很好的近期结果，远期结果还有待于进一步观察。ABO血型不相容是指供、受者的血型组合不符合输血原则。目前全世界仅报道8例ABO血型不相容的肺移植和1例ABO血型不相容的心肺联合移植，均为个案报道［4，6-7］，心肺移植的 1 例在术后早期死亡，其余8例均存活6个月以上［8］。国内目前尚无相关报道。当前肝、肾移植中ABO血型不相容移植免疫移植策略主要是：（1）抗体去除治疗［5］。（2）脾切除［6］。（3）联合免疫抑制剂治疗（他克莫司/环孢素 A+吗替麦考酚酯+糖皮质激素+兔抗人T淋巴细胞免疫球蛋白或利妥昔单抗）［7］。（4）静脉用人免疫球蛋白和抗胸腺细胞球蛋白［8］。借鉴其他实体脏器在ABO血型不相容器官移植中的成功经验，可以扩大肺移植供体选择范围，提高供者器官的利用率，缩短受者的等待时间。但因其手术创伤大、治疗费用昂贵、器官移植后感染风险较高，临床实施应慎重。

3.2 免疫抑制治疗 术后排斥反应是开展肺移植最大的困难。我中心在开展肺移植前已完成了大量的肝、肾移植以及多例心脏移植手术，有比较丰富的实体器官抗免疫排斥经验。本团队同时借鉴了无锡市人民医院肺移植中心的免疫治疗经验［9］，制定了自己的抗免疫排斥方案。本文中的3例肺移植患者受体年龄均大于55岁，感染风险较大，术中均未采用巴利昔单抗作为诱导。术中一侧肺动脉开放后麻醉给予甲强龙（500 mg），另一侧肺动脉开放后继续给予500 mg。双肺移植术中总共给予1 000 mg。术后均采取了吗替麦考酚酯+他克莫司+激素的三联免疫抑制治疗。3例肺移植受者在近期随访过程中均未出现明显排斥反应，中远期疗效有待证实。

3.3 肺感染的预防和治疗 感染是肺移植术后的常见并发症，是肺移植受者围手术期死亡的主要原因之一，并且影响其长期生存［10］。术后常规使用广谱抗生素、抗真菌药并减少有创监测均可减少感染，同时采取预防性抗病毒治疗亦可改善预后。本文中3例受者术后均采用了泰能联合米开明、赛美维的3联抗感染方案，第3例肺移植供体术前胸CT及术后病理考虑其既往有结核感染史，术后早期预防性使用了抗结核治疗。无明显细菌学及病毒感染证据的受体在术后2周停用抗生素，抗病毒药物延用至术后3个月；吻合口愈合良好，静脉抗真菌药持续使用2周后停用，雾化抗真菌药物沿用至术后3个月。随访时所有患者出院后均未出现严重的感染并发症。综合笔者的术后抗感染经验，足量、足疗程及联合用药，术后早期积极开展纤维支气管镜及胸CT检查，可以明显降低移植术后肺感染的发生概率。

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