糖尿病干眼的相关研究进展

黄冠南，苏龙，赵少贞

干眼的最新定义是一种由多种因素导致的眼表疾病，其主要特征是泪膜的稳定性失衡，同时合并多种眼部症状。泪膜不稳定、渗透压增高、眼表的炎症损伤以及感觉神经的异常在干眼的发病中起了重要作用［1］。干眼是一个全球性的问题，仅在美国就有超过3 000万人受其困扰。在世界范围干眼的发病率约为5%～50%，局部地区可达75%［1］，是眼科门诊最常见的疾病之一。干眼的发病因素很多，全身疾病如自身免疫病、糖尿病（DM）及雌激素水平低下等均可引起干眼。随着生活水平的提高、饮食结构的变化以及复杂的自然环境、气候变化，DM发病率逐年增加，2013年国际糖尿病联合会报告中国的DM患者（9 840万）已经超过印度（6 510万）和美国（2 440万），成为DM患者最多的国家［2］。糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）和糖尿病性白内障是众所周知的DM常见并发症，而DM引起的干眼也逐年增加，严重影响患者的生活质量，因此越来越引起学者的关注。研究表明DM与干眼的发病有显著相关性［3］，DM患者并发干眼可能性大，DM干眼患者干眼程度较无DM患者更严重。然而，DM和干眼之间的关系尚不清楚。本文对DM干眼相关研究进展做一综述。

1 DM干眼的患病率及发病相关因素

DM已被确定为干眼的系统性危险因素。临床研究显示有63%的2型DM患者主诉存在干眼相关临床症状［4］，1型DM患者泪液分泌量明显低于同龄无DM患者［5］。世界干眼工作组的最新指南提出［1］：区域不同，干眼的发病率不同；随着年龄增长，干眼的患病率上升；女性比男性更为常见。这种年龄与性别不同产生的患病率差异在DM患者中亦然，考虑与体内激素水平改变有关［6］。

干眼的发病率与血糖水平和糖化血红蛋白水平密切相关，血糖及糖化血红蛋白水平越高，干眼的发病率越高，降低血糖及糖化血红蛋白水平可改善干眼症状［7］。早期控制血糖有益于减少DM多种并发症的发生，降低干眼的发病率。DM的病程与干眼发病明显相关［8］，Grus 等［9］运用凝胶电泳手段分析泪液蛋白表达水平，发现患病10年的DM患者泪液蛋白表达量明显高于病程短的DM患者和非DM患者。

DR与干眼也有明确相关性，有报道称非增殖期DR干眼的发病率为17.1%，增殖期DR干眼的发病率为 25.1%［10］。Najafi等［11］研究发现干眼与 DR 之间有明显正相关，尤其是合并增殖期DR和临床有意义的黄斑水肿患者更为明显。

2 DM干眼的病因

2.1 角膜的损伤引起泪膜异常 1型和2型DM患者的角膜抗损伤能力均有不同程度下降。长期血糖异常可导致角膜上皮屏障功能障碍，随后出现一系列病理变化并影响泪膜的功能。高血糖引起的角膜并发症包括表面点状角膜病、角膜溃疡、持续角膜上皮缺损和复发性角膜病变，这些都与干眼的发生密切相关［12］。DM患者泪液分泌量和泪膜破裂时间指标均低于正常人群。在DM干眼的小鼠模型中发现，角膜上皮损伤后，泪液分泌明显减少，角膜的氧化应激增加，沉默信息调节因子1（SIRT1）表达相应减少［13］，更易发生干眼。DM患者的结膜染色评分较非DM患者显著增加［14］，提示DM患者干眼程度较重。

2.2 泪液的动力学异常 首先，黏蛋白分泌减少可导致泪膜稳定性下降。人类眼表黏膜被高度糖基化的蛋白质覆盖和保护，这些蛋白质由杯状细胞和睑板腺产生。黏蛋白和角结膜上皮细胞分泌的黏液具有保护眼表的作用。此外，黏蛋白还形成了多糖黏蛋白复合物，有利于亲水性的泪膜与细胞黏附。DM会导致角膜和结膜上皮损伤，杯状细胞数量逐渐下降，眼表黏蛋白分泌减少，亲水性不稳定。其次，睑板腺功能障碍可导致泪膜脂质层的异常，导致泪膜的不稳定。最近应用Keratograph 5M眼表综合分析仪对DM患者睑板腺检测发现，DM患者睑板腺损害评分明显高于无DM的正常对照，睑板腺腺泡的单元密度低于正常对照，睑板腺形态异常患者干眼症状评分显著升高［15］。

2.3 糖尿病神经病变 糖尿病神经病变是眼表功能障碍的重要危险因素之一。神经营养功能在维护角膜的完整性和泪液分泌功能中发挥重要作用。高血糖会导致角膜上皮屏障功能障碍和角膜神经病变，随后影响角膜营养导致功能障碍。有研究发现，糖尿病周围神经病变患者泪液渗透压明显升高，分泌量下降，角膜神经纤维长度降低［16］。人体中有髓鞘的A纤维和无髓鞘的C纤维是角膜神经的主要构成部分，在糖尿病周围神经病变患者中角膜神经元受损并且角膜敏感性降低［17］。这与干眼患者角膜的神经改变十分相似，所以干眼是2型DM患者中一种特殊类型的周围神经病变［18］。干眼的发病在糖尿病周围神经病变组、糖尿病无周围神经病变和对照组有显著差异。泪液分泌试验、泪膜破裂时间及角膜敏感性在糖尿病神经病变组较糖尿病无神经病变组和对照组均严重［18］。因此糖尿病合并神经病变患者应进行干眼监测，防止眼表损伤。

2.4 泪膜功能障碍 泪膜在调节上皮细胞功能和与周围组织联系中起着重要的作用。DM干眼患者中普遍存在泪膜功能障碍与慢性泪液分泌不足，泪膜破裂时间、角膜敏感性及泪液分泌量低于正常人群。DM患者泪液渗透压较正常人群升高［3］。泪膜稳定性与神经病变评分呈负相关［19］。AljAroush等［4］研究指出DM干眼患者症状比非DM患者明显，且泪膜破裂时间较短；合并DR的患者干眼发病率更高，且症状更重［11］。

3 DM干眼相关发病机制

慢性高血糖、糖尿病周围神经病变、胰岛素水平下降、微血管病变和系统性高渗是DM干眼的危险因素。胰岛素对泪腺腺泡和角膜上皮细胞的生长扩散至关重要。胰岛素可部分扭转泪腺蛋白减少造成的功能障碍，这个过程可通过胰岛素替代疗法恢复腺泡参与的胞外分泌来实现［20］。高血糖可诱导泪腺的组织学改变，引起氧化应激作用。

炎症和免疫也在DM干眼的发病机制中扮演着重要角色，高血糖可以启动泪腺及眼表的先天性和获得性免疫炎症级联反应。下游免疫炎症反应受不成熟的抗原递呈细胞、CD4辅助T细胞（Th1和Th17）、基质金属蛋白酶-9、趋化因子受体、细胞黏附分子和白介素（IL）-17等调控［21］。高血糖可导致泪膜渗透压升高，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号通路刺激高渗透压的眼表上皮细胞诱导炎症级联反应事件。目前已经证实：IL-1α、IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α 及基质金属蛋白酶-9在干眼发病中起重要作用［22］。DM干眼患者结膜基底膜的IL-1β和TNF-α表达较普通人群水平高［23］。此外还发现干扰素（IFN）-γ在高渗透压干眼中水平升高［24］，而IL-18可诱导T细胞产生促炎因子IFN-γ；干燥环境下小鼠结膜IL-18 水平明显升高［25］。

泪液分泌功能障碍与多种蛋白相关，参与DM干眼发病的蛋白包括 ALS2CL、ARHGEF19、KIAA1109、PLXNA1、POLG WIPI1 和 ZMIZ2。这些蛋白在DM干眼中的作用机制有待进一步研究［26］。一些凋亡相关蛋白如膜联蛋白A1，免疫和炎症相关蛋白如中性粒细胞蛋白酶2，糖代谢相关蛋白如载脂蛋白A等，这些蛋白表达升高可以影响眼表的免疫炎症反应，引起糖代谢异常，增加DM干眼的发生［27］。

4 DM干眼的临床特征

DM干眼与普通干眼患者具有相同的临床表现，主要包括异物感、疼痛、视力减退、畏光和痒感等，其中异物感最为突出。临床检查可见角膜敏感性降低，泪膜破裂时间和泪液分泌量降低，严重的可出现角膜染色阳性，并出现复杂的角膜病变和结膜炎症。实验室检查可发现杯状细胞密度下降。DM干眼患者的症状加重通常与血糖控制不佳相关。然而，临床上有部分DM病程较长的患者却没有明显的干眼症状，这部分患者很少抱怨以及寻求治疗，主要原因是糖尿病周围神经病变导致的角膜敏感性下降造成［17］。

泪膜破裂时间与Schirmer试验是临床诊断干眼最常用的方法。研究发现DM与非DM干眼患者角膜染色评分及泪液渗透压有显著差异［14］。泪液渗透压及动力学监测也可成为进一步的诊断方法。在DM患者中，常规进行泪膜破裂时间及泪液分泌量测定很有必要，早期发现疾病并干预可避免视觉障碍及视力下降。

5 DM干眼的预防和治疗

干眼患者眼表失去泪膜的保护，可出现不同程度的角膜上皮损害，特别是在DM干眼患者中会更加严重。严重的干眼可导致角膜溃疡和（或）瘢痕，从而导致严重的视力损害［12］。为了避免这一系列并发症，干眼的早期诊断和治疗至关重要。目前药物治疗主要包括人工泪液治疗和抗炎治疗。人工泪液主要用于改善泪膜状态和主观症状，包括玻璃酸钠、甲基纤维素、硫酸软骨素、聚丙烯酸及卡波姆等。人工泪液的应用是治疗干眼的基础，可补充眼表的水液层及脂质层，维护眼表环境。

由于多种炎症通路中炎症因子的异常表达可引起干眼的发生，抗炎在干眼治疗中尤为重要［28］。常用的抗炎药物包括糖皮质激素、非甾体类抗炎药、环孢菌素A、自体血清等。糖皮质激素局部治疗可显著提高眼表健康指数和树突状细胞密度，其强有力的抗炎效果能有效改善干眼患者的症状和体征，但是可能诱发的细菌和真菌感染、眼压升高及白内障等不良反应也应引起重视［29］。推荐患者在监测眼压的状态下，短期（1～2周）使用低浓度的糖皮质激素（如0.02～0.1%氟米龙滴眼液）来控制炎症。为了避免局部糖皮质激素的不良反应，临床上使用非甾体类抗炎药来代替糖皮质激素［30］。而对于明确合并严重免疫反应的干眼患者，也可应用0.05%环孢霉素，抑制免疫反应，减少炎症损害引起的杯状细胞破坏［31］。但环孢霉素并不增加泪液的产生，并可降低角膜的敏感性，有导致角膜上皮溶解的风险，所以DM干眼患者建议谨慎使用。自体血清滴眼已被证明可以有效治疗干眼［32］。血清中含有免疫球蛋白、维生素A、纤维蛋白生长因子和抗炎细胞因子，这些都是泪液含有的成分。一项回顾性队列研究发现：与所有其他常规治疗相比，50%浓度的自体血清滴眼液治疗严重干眼是最安全有效的［33］。然而，自体血清不含防腐剂，有潜在的引起二次感染的风险，因此，应用自体血清时，药物的配制和保存问题需要特别关注。

此外，Ω-3脂肪酸能够减少泪腺腺泡细胞的炎症和凋亡，增加泪腺的分泌功能；同时它们还能阻断泪膜脂质层的蒸发，改善睑板腺功能，有效改善泪膜功能，逆转眼表损害，缓解2型DM患者的干眼相关症状［34］。另有研究发现，整合素拮抗剂能改善干眼患者的症状，并且对改善糖尿病性黄斑水肿有一定作用［35］，但其作用机制还需进一步研究。国内专家应用中西医结合方式治疗DM干眼也取得一定进展，应用人工泪液加七味白术散和知柏地黄丸等中药联合治疗，效果优于单纯应用人工泪液［36］。然而，新型药物能否应用于临床还需大样本研究验证。

6 总结与展望

近年来DM干眼的发病率呈逐年上升趋势。DM并发症的研究不能只局限于DR这一致盲眼病，DM干眼也应给予足够的重视。DM干眼的具体发病机制尚不明确，目前可行的干预措施十分有限，现有的药物治疗DM干眼的疗效还在进一步研究中。随着生物医学的发展，新型药物、基因及干细胞疗法的不断研究开发，相信在不久的将来，DM干眼将会得到有效的控制。

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