抗肺纤维化植物提取物的研究进展

陈 雁 王玉敏

(赤峰学院附属医院呼吸内科，内蒙古 赤峰 024005)

肺纤维化(PF)是一种以肺实质内成纤维细胞灶为特征的致死性、慢性进展性肺部疾病〔1〕。肺部成纤维细胞功能失调过度增殖导致结缔组织肺部纤维化和结构的改变参与PF的病理机制〔2〕，最终导致肺间质变厚和僵硬，导致肺膨胀性降低和O2/CO2扩散障碍，导致气体交换障碍，从而最终导致严重的呼吸困难。现有治疗PF的手段有限，而在中国利用植物提取物或天然活性化合物治疗PF具有几十年的历史。近些年来，利用天然化合物治疗博来霉素(BLM)诱导的实验性PF取得了一些进展。本文总结了近些年来在实验性PF治疗中的具有抑制PF发生作用的天然化合物的进展，并对它们的相应作用机制进行阐释。

1 PF的治疗现状

目前许多正在研发阶段的治疗PF的药物主要针对调控生长因子和细胞因子，后二者在成纤维细胞增殖、激活、分化或不全存活过程中发挥作用。药物研发者正在检测PF治疗药物对生长因子及其受体的直接作用。其他的治疗药物研发是通过抑制纤维细胞的成纤维化作用，或单核细胞和巨噬细胞的募集来限制成纤维细胞的激活。另外的一些药物研发聚焦于肺内皮细胞，后者对限制血管渗漏、血浆蛋白溢出至细胞间隙，从而促进细胞外基质的暂时性沉积至关重要〔3〕。目前用于治疗特发性PF的药物有两种，即吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)，2014年10月由FDA同时批准，PF患者结束无药可用的时代〔4〕。吡非尼酮是纤维化抑制剂，尼达尼布为细胞内多蛋白激酶抑制剂,能够通过抗抗血管生成、抗炎和抗纤维化活性从而减缓PF进展，尼达尼布同时能够降低PF急性进展〔5〕。虽然这两种药物能够降低PF相关死亡率，但是价格昂贵。因此，亟需筛选潜在的具有抗纤维化作用的药物。

2 治疗PF的天然化合物

2.1绿茶提取物 绿茶来源于野茶树(Camellia sinensis)，含有大量多酚(polyphenols),使其具有多种药理学效应。近十年来的研究显示，绿茶提取物(GTE)具有抗纤维化作用。Kim等〔6〕第一次报道了GTE具有抗肺纤维化作用，他们的研究显示，其能够抑制内皮素(ET)-1的表达，减弱PQ所致的大鼠氧化应激损伤，从而抑制PF发生。姜黄素(Curcumin) 和GTE联用，能够更加显著降低PF模型小鼠肺泡灌洗液转化生长因子(TGF)-β,白细胞介素(IL)-1β和组胺水平，且具有协同抗炎作用〔7〕。GTE的主要活性成分为表没食子儿茶素(EGCG)〔8〕。 EGCG 可以抑制BLM诱导的PF发生，BLM可诱导大鼠肺内活性氧(ROS)产生、脂质过氧化作用、羟脯氨酸和髓过氧化物酶的活性增加，并恢复BLM引起的抗氧化状态。免疫组化分析发现，BLM可导致大鼠肺炎症反应增加和肺泡损伤，而EGCG可以降低BLM引起的胶原沉积。进一步分析发现，EGCG能够上调BLM引起的细胞保护酶基因的表达降低，即上调谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和依赖还原型辅酶Ⅰ/Ⅱ醌氧化还原酶(NQO)1的表达。同时研究显示EGCG是Nrf2的激活剂。综上所述，EGCG通过激活Nrf2，进而促进GST 和NQO1的表达来抑制BLM引起的PF发生〔9〕。因此，EGCG能够提高BLM的抗PF作用。

2.2葡萄籽提取物 葡萄籽提取物(GSE)含有大量的如原花色素(Proanthocyanidins)多酚类化合物，具有抗氧化和抗炎等药理学作用。2008年Hemmati等〔10〕第一次报道了GSE具有抗纤维化的作用，在二氧化硅诱导的BLM大鼠中，GSE(150 mg/kg)能显著抑制氧化应激发生。最近的研究显示，GSE能够通过抑制肺基质金属蛋白酶(MMP)-9和TGF-β1的表达抑制BLM诱导的BLM〔11〕。此外，葡萄籽和皮提取物(GSSE)能够增加抗氧化酶，如过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和铜相关酶酪氨酸酶水平〔12〕，表明GSE具有抗纤维化和抗氧化作用，从而能够成为治疗PF的潜在治疗药物。

2.3柑橘提取物 柑橘(Citrus)属芸香科下属植物，性喜温暖湿润气候，耐寒性较柚、酸橙、甜橙稍强。柑橘含有大量的维生素C和黄酮类(flavonoids)。柑橘提取物(CE)具有抗感染、神经保护和抗氧化活性〔13～15〕。 Zhou等〔16〕的研究显示，CE具有抑制人胚胎肺纤维细胞增生的作用，降低TGF-β1和羟脯氨酸水平，改善BLM诱导的PF大鼠纤维化评分。CE能够增加MMP-9表达，抑制BLM诱导的肿瘤坏死因子(TNF)-α基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1的表达，从而抑制大鼠PF的发生〔17〕。因此，CE成为治疗PF的潜在治疗药物。

2.4植物甙 近年研究显示，植物甙(Plant glycosides)具有抗PF的作用。标准化的葫芦巴种子提取物能够通过激活Nrf2通路，从而调控炎症分子水平和抑制纤维化分子表达，进而抑制BLM诱导的大鼠PF的发生〔18〕。当归补血汤总甙能够通过抑制BLM 诱导的NOX4表达，进而抑制氧化应激，从而减弱纤维化发生〔19〕。最近研究表明，莴苣甙B(LGB)通过抗氧化机制，减少TGF-β1、IL-6和TNF-α表达抑制大鼠PF发生〔20〕。

2.5植物三萜 萜类化合物就是指存在自然界中、分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物。这些含氧衍生物可以是醇、醛、酮、羧酸、酯等。萜类化合物广泛存在于自然界，是构成某些植物的香精、树脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉叶油、松脂等都含有多种萜类化合物。另外，某些动物的激素、维生素等也属于萜类化合物。Krishna研究组〔21〕2001年最先报道，植物三萜(plant triterpene)具有抗PF作用，他们的研究显示水溶性雷公藤内酯醇衍生物PG-490-88能够抑制BLM引起的小鼠PF发生。雷公藤内酯(Triptolide)具有抗增殖和免疫抑制作用，减少肌成纤维细胞的增殖和TGF-β水平，使其成为治疗PF的潜在药物。另外研究报道，三萜酸(triterpene acids)可以降低BLM 诱导的大鼠TGF-β1、TNF-α和巨噬细胞水平，表明三萜酸具有抗炎活性〔22〕。最近研究显示，来源于积雪草(Centella asiatica herb)的三萜皂苷羟基积雪草苷(Madecassoside)能够抑制BLM 诱导的大鼠细胞外基质沉积，减弱炎症、氧化应激和TGF-β1的表达〔22〕。综上研究表明，植物三萜对PF具有有益的药理学作用，仍需进一步深入研究。

2.6多酚和黄酮类化合物 多酚(Polyphenols)和黄酮类化合物(flavonoids)是天然抗氧化剂，具有多效能药理学作用，引起广大科研工作者的关注。近年来研究显示，它们具有抗纤维化作用。来源于红芪(hedysari radix)的黄酮类化合物能够抑制PF的进程〔23〕。多酚类化合物白藜芦醇(resveratrol) 、芒果叶提取物和葡萄叶提取物抑制PF的发生〔24〕。植物源性多酚类抗氧化剂槲皮素(Quercetin)能够通过激活Nrf2，进而上调血红素加氧酶-1(HO)-1的表达抑制TGF-β诱导的胶原蛋白的产生，进而抑制PF的发生〔25〕。综上，植物源性多酚类化合物具有预防和治疗PF的作用。

3 问题和展望

越来越多的研究证据表明，植物源性提取物具有抑制PF发生的有益药理作用。这些药物的药理机制包括抗炎、抗氧化，抑制胶原沉积。不同药物通过调控不同的信号转导通路发挥抑制PF的药理学效应。但这些药物的具体药理学作用还需进一步深入研究。目前植物源性提取物整体对于PF具有抑制作用，但其包含很多有效化合物，每一种植物源性提取物中具体抑制PF进程的单分子化合物仍需进一步鉴定。

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