老年糖尿病肾病发病机制、诊断及治疗的研究进展

娄 群 陈兆杰 姜 琦 殷 如

(吉林大学中日联谊医院肾内科，吉林 长春 130021)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的主要慢性并发症之一,是导致糖尿病及慢性肾衰竭(CRF)的重要死亡原因之一〔1〕。我国糖尿病患者中，DN的患病率约为33.6%〔2〕；在所有需要进行透析治疗的患者中，DN患者占34.39%〔3〕。糖尿病发生率的增高及糖尿病人口老年化的持续加重使老年DN的患病率也随之增加。目前老年DN的发病机制仍不十分明确。本文将对近几年老年人患DN的发病机制及临床研究新进展有关的文献进行综述分析。

1 DN的发病机制

DN发病机制复杂，由多种因素共同作用所致。导致DN的危险因素包括遗传因素、糖尿病病程、高血压、炎症反应、糖代谢紊乱等。

1.1表观遗传学 表观遗传学是在不改变基因核苷酸序列的情况下，研究基因表达的可遗传的变化。有研究表明，除一般的基因因素外，微RNA(miRNA) 和DNA甲基化在糖尿病和DN的发病因素中起到一定的作用〔4〕。

1.2糖代谢紊乱 研究表明，多种通路及因子的异常导致了糖代谢异常，且与DN的发病息息相关〔5〕。高血糖环境可以使蛋白激酶(PK)C通路激活，而激活的通路诱发细胞因子、生长因子大量生成，损伤内皮细胞功能，从而影响肾小球滤过屏障。另外，多元醇通路、糖基化终末产物、一氧化氮(NO)和内皮型NO合酶(eNOS)等的异常也参与了糖代谢紊乱，进而诱发DN的发生。

1.3肾脏血流动力学改变 高血糖环境可以导致大量蛋白(免疫球蛋白、纤维蛋白原等)在肾小球血管内膜下沉积，致使肾脏出、入球小动脉血管壁出现玻璃样变，进而使血管弹性降低，造成肾小球血流动力学发生改变〔6〕。早期糖尿病主要影响肾脏入球小动脉及邻近的血管，随着病程进展，血流动力学特征逐渐转化为高阻、低流速、低灌注〔7〕。

1.4胰岛素抵抗 胰岛素抵抗会使内皮细胞合成NO的量降低，抑制NO的生物利用度，从而使肾小球血管的收缩-舒张机制发生异常，增高肾小球内压力，使肾小球处于高滤过状态〔8〕。胰岛素抵抗能够抑制纤溶酶原激活物抑制剂的产生，抑制纤溶酶介导的基质金属蛋白酶的激活，从而使肾细胞外基质降解减少，这也是导致DN的原因〔9〕。

1.5炎症反应 脂质代谢紊乱、高血糖、肾脏血流动力学的改变等不仅加重了肾脏组织损伤，也刺激了炎性介质及炎性因子的产生，进而造成肾小球硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩，从而进一步促进DN的进展〔10〕。

2 DN的诊断

2.1DN分期 国际上统一把尿白蛋白排出率(UAE)在 20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)之间定为微量白蛋白尿。DN分期通常根据Mogensen分期分为5期〔11〕。Ⅰ期：UAE正常(<20 μg/min或30 mg/24 h)，以肾体积增大，肾小球滤过率(GFR)增高，肾血流量、肾小球毛细血管灌注压及内压增高为主要特征；肾小球基底膜、系膜正常；经适当治疗可恢复。Ⅱ期：正常白蛋白尿期。UAE正常(<20 mg/min或30 mg/24 h)，GFR正常或增高，但肾小球结构发生变化，应激或运动后排泄增加，祛除诱因后恢复正常；肾小球基底膜增厚、系膜基质增加；血压多正常。Ⅲ期：早期DN。持续微量蛋白尿，UAE 20～200 μg/min，血压较正常值轻度升高。GFR开始出现变化。这一阶段通过降低血压可在一定程度上减少尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期：临床期DN。大量白蛋白尿，UAE>200 μg/min，临床上开始出现高血压、低白蛋白血症和水肿，甚至出现一定程度的糖尿病眼底病变和氮质潴留；肾小球系膜基质进一步增加，基底膜进一步增厚，肾小球荒废。Ⅴ期：终末期肾病(ESRD)。因肾小球荒废尿蛋白排泄量减少，GFR<10 ml/min，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高，伴高血压、水肿、低白蛋白血症，甚至尿毒症的症状，由于肾小球毛细血管腔狭窄加重，肾小球基膜广泛增厚，造成更多的肾小球荒废，肾脏滤过功能进行性下降，导致肾衰竭。

因此在临床工作中,对于糖尿病患者，仅通过检测尿常规来观察其肾脏改变远远不够，要定期测定UAE，才能尽可能做到对DN的早期诊断。针对一些老年2型糖尿病的患者，尿微量白蛋白并非是DN特有的临床改变。比如高血压、炎症反应性疾病(关节炎、皮肤炎、动脉粥样硬化等)均可能导致尿微量白蛋白的出现。Robles 等〔12〕研究发现，约 20%的老年人存在尿微量白蛋白，且其经常与高血压相关联。

2.2早期诊断标志物 给予DN患者早期治疗，其病情多可逆转，而治疗不及时则最终将演变成ESRD。临床上用来评价肾功能的指标很多，其中包括内源性的Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)等，在多数研究中，把血清胱抑素(Cys)C和β2-MG认为是早期诊断DN敏感度较高的内源性标志物〔8，9〕，且相关研究证明，在DN早期肾脏功能发生改变时，CysC和β2-MG的出现要远早于BUN、Scr及尿微量白蛋白的升高〔11〕。

2.2.1β2-MG β2-MG是一种分子量很低的血清蛋白，极易通过肾小球滤膜，在血清中的浓度也相对恒定，有研究表明当肾小球滤过功能下降时，血清中β2-MG升高〔13〕。而β2-MG的增高常见于免疫疾病如系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、肾功能减退、器官移植排斥反应。当临床上排除其他可引起β2-MG增高的因素外，对于早期诊断DN有一定帮助。有研究表明〔13〕，当GFR发生变化时血β2-MG随之改变，并且与Scr、BUN相关性较好，因此说明血β2-MG较UAE、Scr、BUN等肾功能指标更加敏感，可作为DN早期诊断较敏感的指标之一。

2.2.2CysC CysC是一种分子量极低的非糖化碱性蛋白质，循环中仅能通过肾小球滤过清除，在近曲小管重吸收后被完全代谢分解，并不重返血液，因此其反应肾小球滤过功能的敏感度较高〔14〕。CysC作为近年用来评估肾脏功能的敏感指标，有其特有的优势：(1)可以替代全血检测；(2)肌酐清除率和体表面积；(3)避免24 h尿液的收集；(4)避免放射性物质的照射。有研究表明CysC在不同年龄段血中的浓度稳定，因此个体间的差异较小，不同年龄及性别上基本可以使用同一个参考范围〔15〕。因此把CysC作为一种简便、准确的指标来检测是否有早期肾脏功能的减退，同时对于明确诊断的DN患者，还可以用来反映疾病的进展状况，是目前较为敏感的检测方式。

2.3彩色多普勒血流显像(CDFI) 早期DN患者出现尿微量白蛋白之前，肾脏的体积已经开始发生改变，且随着尿蛋白的增加，肾脏的彩色血流丰富程度会逐渐降低，CDFI 技术可以对肾脏的血流及血流动力学有无变化进行无创伤性地检测〔16〕。彭国平等〔17〕研究显示，搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、平均流速(VM)、舒张末期流速(VD)及肾脏体积等指标的改变均可用来辅助诊断早期DN。

2.4肾动态显像 肾动态显像除了可以获得双肾GFR外，还能够得到双肾实质摄取、血流灌注及排泄影像，同时得到双肾摄取高峰时间及半排时间等指标。郑向红等〔18〕研究表明，在DN患者未出现明显的尿微量白蛋白之前，肾动态显像已提示肾脏摄取高峰时间推后、半排时间延长等特征表现，为诊断早期DN提供依据。

2.5肾脏穿刺活检 肾脏穿刺活检是用来明确肾脏病变及衡量病变程度的金标准。对于DN最有确诊价值〔19〕，但不符合临床实际。DN典型的病理特点是肾小球系膜基质增多，基膜增厚，K-W结节形成，出入球小动脉透明样变性，微血管瘤形成，但是早期肾小球结构的改变并非特异性，很难作为诊断DN的有力指标。肾脏穿刺活检对于能够明确诊断为DN的病例给予的帮助不大，但对于临床不能确诊的患者，如有糖尿病史的患者出现了微量白蛋白尿，同时还有高血压、肾功能损伤的指征，但临床上又无法判是否是DN的患者，肾脏穿刺活检便具有很高鉴别诊断的价值。

3 治 疗

在糖尿病发病之初就应该积极预防DN的发生。2007年美国肾脏病生存质量指南(KDOQI)指出:针对DN患者，临床上主要是通过控制血糖、血脂、血压等方式治疗及用矿物质和维生素补充治疗。另外，鼓励患者培养健康的生活方式，采用低蛋白饮食、加强自身的锻炼等，以此防止DN的发生和发展。大多数老年 2 型糖尿病患者往往合并其他并发症，尤其是心血管疾病，很多老年DN的患者在发生ESRD之前就已死于心血管疾病，因此，在通过控制血糖、血脂、血压等方式治疗老年DN患者的同时，也应考虑其他危险因素及其对生存质量的影响。

3.1一般性治疗

3.1.1积极治疗糖尿病 严格控制血糖是DN早期干预的基础。避免诱发因素可以延缓及防治DN的发生。目前降血糖药物有磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶(DPP)-4抑制药、α-糖苷酶抑制药、胰高血糖素样肽(GLP)-1类似物及胰岛素。其中，双胍类、DPP-4抑制药、GLP-1类似物及噻唑烷二酮类除了控制血糖外，还可以起到延缓DN发展、减少尿蛋白、保护肾脏的作用〔20〕。

2015年美国糖尿病协会(ADA) 发布的糖尿病医学诊疗标准中，对于老年糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)应该控制在7.5%以下。控制HBA1c可以起到延缓DN恶化的作用，但针对有低血糖风险的个体，HbA1c的靶目标应该适当放宽，尤其是有并发症或预期寿命有限的患者，应该给予特定的个体化治疗。在对老年2型糖尿病人群进行决策性分析中发现，相较于控制血糖，并发症和身体功能减退对于患者寿命的长短影响更加严重〔21〕。给予身体功能减退的老年患者强化血糖治疗，比如频繁的采指尖血测血糖、联合用药、注射胰岛素等，将会严重影响其生活质量。美国疾控中心对此类问题进行回顾分析发现，给予相同的强化血糖治疗，老年人群(≥75 岁)低血糖发生率是普通人群的2倍〔22〕。老年糖尿病患者控制血糖应该把提高生活质量作为主要目标，而不仅仅只是单纯的降低血糖。

3.1.2控制血压 肾功能的减退往往会伴有血压的升高。而血压升高又会加重肾脏的损伤，因而合理控制血压有利于DN的治疗及预后。有研究表明〔23〕，正常高限血压可使UAE增加，应使血压保持在134/82 mmHg以下。目前治疗早期DN多使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，ACEI不仅降压效果良好，而且可以减少DN患者尿蛋白的排出，对肾脏功能起到了较好的保护作用。针对高龄DN的患者，应相对放宽血压的控制目标。有研究表明，病死率和收缩压之间呈U型曲线关系，当收缩压为164.2 mmHg时病死率最低，故老年糖尿病患者的最佳收缩压应控制在140 mmHg以上〔24〕。根据具体情况制定个体化治疗方案。

3.1.3纠正脂代谢紊乱 在糖尿病和 DN患者中脂代谢紊乱较为常见，高脂血症常导致系膜细胞和足细胞的损伤，进而加重肾小管及肾小球的间质纤维化。而糖尿病患者出现肾功能不全后，又会反作用加重高脂血症。贝特类药物与他汀类药物联合使用会增加肌溶解的风险，所以，在纠正脂代谢紊乱过程中，应尽量避免两者联合使用。

3.2特异性治疗

3.2.1内皮素(ET)受体拮抗剂 ET与Ras具有类似的缩血管作用。阿曲生坦是选择性ETA受体拮抗药，通过降低DN患者的尿蛋白来保护患者的肾脏功能，但此类药物具有一定的不良反应如造成液体潴留，从而导致心力衰竭的风险增加〔25〕。

3.2.2抗凝及改善微循环药物 DN患者血液中存在高黏、高凝和高聚现象，因此适量应用阿司匹林、低分子肝素等抗凝药物不仅能延缓DN的发展，同时对于合并其他并发症的老年DN患者，也能起到改善微循环的作用。近年来有大量学者开始研究关于舒洛地特、前列地尔、胰激肽原酶在延缓和治疗DN方面的应用〔26～28〕。

3.2.3抗DGIV反应 研究表明维生素D可通过减少尿蛋白的产生，来降低肾脏的损害作用〔29〕。因此，如何将维生素D用于延缓DN的进展，已经成为治疗DN的新的研究方向。

3.2.4抗纤维化药物 吡非尼酮(PFD)是一种广谱的抗纤维化药物，能够防止和逆转组织纤维化，抑制瘢痕的形成。近年来有研究显示，PFD通过抗纤维化，起到了一定延缓DN进展的作用〔30〕。目前，PFD是一种颇具前景的治疗肾脏纤维化的药物。大黄酸具有保护肾脏、抗癌、抗氧化、抗感染等作用。司维拉姆也广泛受到关注，但还需更多的循证医学证据支持。

3.3中药治疗 中医药在治疗 DN 发挥了较好作用,具有三因制宜、标本兼顾、方药加减灵活、安全性高等特点，其可以从多靶点、多层面来作用。将雷公藤多苷用于治疗肾脏疾病已有30余年历史，用其改善肾小球肾炎、减少蛋白尿疗效确切，近年来也开始逐渐将其用于治疗DN。雷公藤多苷可抑制巨噬细胞浸润，保护足细胞，从而减轻早期DN的炎症反应，延缓肾小球硬化，减少尿蛋白排泄〔31〕。吴蔚桦等〔32〕对2010 年之前的临床研究进行了系统回顾，结果显示相较于常规治疗，雷公藤多苷在减少24 h尿蛋白、降低24 h尿白蛋白排泄率上效果更佳。但中医药治疗DN仍存在着一些不足之处。

3.4肾脏替代治疗 一般GFR 15～20 ml/min或血清肌酐≥442 μmol/L时，应积极准备透析治疗，透析方式包括血液透析和腹膜透析，其中腹膜透析是 DN 终末期透析首选方案〔33〕。在条件允许的情况下，终末期DN患者可行肾移植或胰肾联合移植〔34〕。

综上所述，肾脏血流动力学异常、个体的代谢紊乱及遗传因素等都有可能导致老年DN的发生，并且常常是多种病因同时存在。尿微量白蛋白是老年DN的常见症状，但并非特有的症状。老年DN虽然不能治愈，但采取积极的综合治疗措施，包括通过控制代谢，调整生活习惯，控制血压和药理学疗法，都能够起到延缓肾脏病进展的作用，在给予治疗的同时也要结合老年患者的年龄、身体功能减退、并发症及认知的下降综合考虑。

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