血清CEA、CYFRA21-1、NSE联合检测在肺大细胞神经内分泌癌诊断中的应用价值

宁怡蒙 宋敏 孟宇 张顺同 勾贺

(郑州大学第一附属医院 肿瘤内科 河南 郑州 450052)

肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine lung carcinoma，LCNEC)由Travils等[1]提出，世界卫生组织在2015年将其归类为肺神经内分泌癌[2]，其发病率在所有肺神经内分泌癌中居第2位[3]。LCNEC可由典型的神经内分泌肿瘤标志物表达，如嗜铬素、突触素、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)等，这些标志物在LCNEC的诊断中有重要意义。LCNEC在所有肺癌中的占比为0.3%～3%[4-5]，发病率较低，对其认识及肿瘤标志物的研究更少。为对LCNEC肿瘤标志物的特点有较明确的认识，本研究分析了LCNEC患者血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、细胞角蛋白19片段抗原(cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)、NSE的水平，探讨LCNEC中3项肿瘤标志物的诊断价值，具体如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月至2016年1月郑州大学第一附属医院收治且经病理学确诊的42例LCNEC患者(LCNEC组)、67例肺部良性病变患者(对照组)。LCNEC患者中男32例，女10例。对照组中男43例，女24例；肺部感染20例，肺结核8例，结核性胸膜炎4例，肺气肿14例，支气管哮喘11例，间质性肺炎10例。LCNEC分期依照国际肺癌研究协会(IASLC)第八版TNM分期标准，其中Ⅰ/Ⅱ期15例，Ⅲ/Ⅳ期27例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2检验方法抽取两组患者空腹静脉血，室温放置30 min后离心提取血清，-80 ℃保存。采用电化学发光法检测，使用Elecsys 1010以及德国罗氏公司的配套试剂盒，所有操作严格按照说明书进行。正常值分别为CEA 0～5 ng/ml，CYFRA21-1 0.1～3.3 ng/ml，NSE 0～25 ng/ml。

1.3判断标准任何1项超出正常值的患者标记为阳性，并以德国罗氏公司的标准为准。血清肿瘤标志物对LCNEC的敏感度、特异度和准确性计算如下：敏感度=LCNEC组阳性例数/LCNEC组总例数×100%；特异度=对照组阴性例数/对照组总例数×100%；准确性=(LCNEC组阳性例数+对照组阴性例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1两组血清3种肿瘤标志物水平比较LCNEC组血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平均高于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组血清3种肿瘤标志物水平比较

注：与对照组比较，aP<0.05。

2.23种肿瘤标志物单项及联合诊断LCNEC的敏感度、特异度及准确性3种肿瘤标志物联合检测的敏感度最高，CEA单项检测的特异度最高，3种肿瘤标志物联合检测的准确性最高。见表2。

表2 3种肿瘤标志物以及组合对LCNEC的诊断价值

2.3不同临床分期LCNEC患者血清3种肿瘤标志物水平比较LCNECⅠ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期患者血清CEA、CYRRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅲ/Ⅳ期LCNEC患者血清NSE水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床分期LCNEC患者血清3种肿瘤标志物水平比较

注：与Ⅰ/Ⅱ期比较，bP<0.05。

3 讨论

LCNEC较罕见，对其肿瘤标志物的研究更少。消化系统肿瘤及肝脏良性疾病患者血清CEA水平均可能升高，是检测结直肠癌的重要肿瘤标志物之一[6-8]。血清CEA水平在肺癌的其他病理类型尤其是腺癌中可明显升高[9]。肺鳞癌患者血清中CYFRA21-1水平明显高于其他病理类型[10]。非小细胞肺癌血清CYFRA21-1水平比小细胞肺癌高[11]，CYFRA21-1血清浓度>2 ng/ml提示小细胞肺癌可能性较小，因而在组织学辅助诊断中有重要应用。NSE在神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤以及肺癌等多种肿瘤患者中可见血清浓度升高[12]。NSE水平和小细胞肺癌转移程度以及治疗反应性有较强的相关性，如果治疗有效，则NSE浓度逐渐降至正常水平，反之，则血清NSE水平升高。有研究显示，LCNEC术后复发后CEA明显升高[13]。本文研究显示，LCNEC患者血清CEA、CYFRA21-1、NSE水平高于肺部良性疾病患者，说明CEA、CYFRA21-1、NSE在LCNEC诊断中有一定的临床意义。

本研究结果显示，3种肿瘤标志物联合检测(CYRA21-1+NSE+CEA)的敏感度最高(73.8%)，与单项和两项联合检测比较，3种联合检测可提高诊断敏感度。CEA单项检测的特异度最高。3种肿瘤标志物联合检测的准确性均高于单项和两项联合检测。因此，3种肿瘤标志物联合检测可以提高LCNEC诊断的特异度和敏感度，为LCNEC的临床辅助诊断提供依据。

LCNEC发病率低，大部分患者确诊时已是中晚期，治疗效果及预后均较差[14-15]。因此，有效的TNM分期及临床分期可以为治疗提供一定的临床价值。根据国际肺癌研究协会(IASLC)第八版TNM分期标准对LCNEC进行TNM及临床分期，通过进行临床分期对比，发现Ⅲ/Ⅳ期LCNEC患者血清NSE水平高于Ⅰ/Ⅱ期患者，说明NSE对LCNEC临床分期有一定的指导意义。

综上所述，血清CEA、CYFRA21-1、NSE联合检测诊断LCNEC有较高的特异度和敏感度，NSE可为肺LCNEC的临床分期提供一定的参考依据。今后应进一步扩大样本量，加大对LCNEC的研究力度，为LCNEC的临床诊治提供更多研究数据。

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