糖尿病足发病机制研究进展

占利民 王 晨 孙 群 孙 燕 唐 涛 汪 辉

(芜湖市第二人民医院烧伤整形科，安徽 芜湖 241000)

糖尿病(DM)成为目前临床上普遍的疾病且并发症多，糖尿病足(DF)是其严重并发症之一。DF病变包括糖尿病神经性病变，周围血管疾病，神经性关节病，溃疡形成，DF性骨髓炎和DF最终发展结果截肢〔1〕。文献报道近年来在发达国家，DF有非常高的发病率和死亡率，DM患者中DF发病率高达25%〔2〕。据估计全球每年有超过100万DM患者因DF而施行截肢术〔3〕，对个体、社会和经济发展都有重大的影响〔4，5〕。因此，研究DF的发病机制，提高DF的治疗水平，已成为全球共同关注的话题，本文就DF发病机制研究进展进行综述。

1 发病机制

1.1DM神经性病变发病机制 DM神经性病变主要通过不同程度地影响机体感觉、运动和自主功能，引起机体发生病变而出现相应的临床症状包括灼热感、麻刺感、麻木感、夜间腿痛等〔6〕。感觉神经病变致使足部对刺激敏感性降低，这将使足部易受到外伤，直到足部形成溃疡后才引起重视。临床上研究显示，DF高危者注意足部保护，如穿特制的鞋、保持足部清洁等，能够降低DF发病率〔7〕。运动神经病变导致肌肉萎缩，形成足部畸形，改变足部生物力学，足部压力重新分布，从而易于形成足部溃疡。自主神经病变导致有感蒸发(出汗)增多，致使皮肤干燥易于破裂。此外，皮肤自主调节的改变也促使皮肤干燥。缺失感觉的足部，反复外伤形成微型破裂，长期负重而延长裂口，加上内在肌肉的失衡、韧带伸长和关节自发脱位，且皮肤干燥，从而加速足部溃疡的发生。

1.2DM周围血管发病机制 DM患者大多存在动脉粥样硬化，DM患者机体外周血管异常以下肢动脉病变为主，表现为下肢疼痛，感觉异常和间歇性跛行，导致严重供血不足，最终发展为DF〔7〕。已知动脉粥样硬化的一些易感因素如肥胖、高血压、脂质及脂质蛋白代谢异常等，在DM人群中的发病率均明显高于非糖尿病人群〔8〕。研究表明，停止吸烟，控制高血压和血脂异常，常规使用抗血小板药物等方法减少动脉粥样硬化高危因素，能有效地降低DM患者DF的发病率〔9，10〕。此外，临床实验表明，对部分DF患者采用旁路分流术促成血管再通或经皮球囊成形术(PTA)或PTA联合支架置入术，效果显著〔11〕。

1.3夏科化关节病(Charcot)发病机制 Charcot是发生于灌流不良和感觉迟钝足部的一种非感染过程，以骨和关节的破裂、破碎为特征。根据神经、血管标记研究显示，关节破坏继发于自发的血管调节反应，引起血流减少和关节周围骨髓减少(通过激活破骨细胞)〔12，13〕。目前研究显示，DM是其发病的重要原因。足部疼痛可能由于关节运动受到限制，致使过度的跖肌压力所导致，尤其是踝关节、距下关节和第一跖趾关节。可以通过专门的仪器测定赤足和穿鞋时跖肌的压力分布〔14〕。鉴定Charcot很重要，早期Charcot足不易发现，且Charcot足有易发生足部溃疡的危险。因此要特别注意鉴别足部的结构异常如皮肤硬结、拇囊肿、縋状足、鹰爪趾和扁平足等。急性Charcot足由于感染出现肿胀、疼痛不适和皮温升高，使用红外线温度计测试皮温，有助于监视急性Charcot足的活动情况〔15〕。此外，急性Charcot足可能由于蜂窝织炎、骨髓炎、炎症活动、深静脉血栓形成等而延误诊断〔16〕。一旦Charcot足急性期消退进入慢性期，则易形成DF溃疡。

1.4DF溃疡形成 DF溃疡通常由于外伤而诱发，且常常不受患者重视，这些外伤可能是穿不合型号的鞋、赤足、鞋内异物或烫伤等所致。Lemaster等〔17〕研究表明，日常自身活动不会诱发新的溃疡或促使溃疡复发。溃疡一旦形成，要重视观察其病程，Schaper〔18〕以灌流(动脉血流)、范围(区域)、深度、感染及感觉为基础将DF进行分级。在临床上，感染通常以脓性分泌物或炎症得以表现，表明感染的其他征象包括存在易碎组织、暗边、异味等〔19〕。如全身感染症状严重或白细胞增高，则表明存在严重感染〔20〕。DF溃疡感染常见的病原菌包括金黄色葡萄球菌、β溶血性链球菌、凝血酶阴性葡萄球菌等，通常为单一病原菌感染，但由于DF患者长期使用抗生素而诱导多种抗生素感染〔21，22〕。专性厌氧菌在足部严重缺血DF患者中常见〔23〕。其他病原体，如铜绿假单胞菌、产气菌属或肠球菌等，可通过潜入而出现〔24〕。DF患者局部或全身炎症信号可能可能由于周围血管疾病和免疫抑制而减少，加上受感染的足部可能由于神经病变而无痛觉，最终导致延迟救治〔25〕。

1.5DF性骨髓炎和截肢 DF足部溃疡出现骨外露或形成瘘道可扪及死骨时，易形成DF性骨髓炎。在临床上，潜在骨髓炎难以明确诊断。红细胞沉降率(ESR)明显升高时(>70 mm/h)，可能是骨髓炎的暗示，但敏感性不高〔26〕。DF溃疡发生感染至少达2 w以上，骨髓炎征象才可能在X线片上有显示〔8〕。但是，X线片上骨骼异常征象也可能是Charcot所致，在临床上，鉴别骨髓炎和Charcot非常困难，尤其在出现足部溃疡时〔27〕。因此，需要更先进的放射学技术如骨扫描、白细胞扫描和磁共振成像(MRI)等来鉴别骨髓炎。DF最终结果为截肢，流行病学显示，DM患者与非DM患者相比，前者截肢发生率为后者的10～30倍。DF截肢患者死亡率高，1年内死亡率为13%～40%，5年内死亡率为39%～80%〔28，29〕。

1.6其他 DM全身因素控制不良，可通过损伤胶原交联和基质金属蛋白酶而阻碍DM创伤愈合〔30〕。此外，血糖过高，损伤多形核白细胞功能和诱发甲癣及趾蹼癣感染，导致皮肤破裂，形成DF溃疡〔31，32〕。临床实验显示，应激与DF发生发展密切相关〔33〕。在动物模型实验中，抑制应激与循环中高激素水平相关，使DF发病率上升了27%〔34〕。抑郁症和焦虑症与DM神经性病变相关，患者的不可预测的神经病变，不可控制的结果，活动受限，伤残程度的增加及感染的发展，都可能发生抑郁症和焦虑症〔35〕。研究显示，伴有抑郁症的DF患者死亡率提高了3倍〔36〕。

2 展 望

随着社会经济的发展，人类生活水平的提高，全球DM患者成为普遍的疾病，据最新统计，DM患者中DF发病率为1%～4%，且以每年2%速度递增〔15〕。DF患者截肢率高，严重影响了患者的生活质量及加重了社会负担。虽然，目前对DF的发病有一定的研究，但对DF发病的具体机制还不清楚。因此，对DF发病机制进行系统深入的研究及加强在DF发病的单一环节上的研究，对提高DF的治疗水平及加深对DF的认识有重要的意义。

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