宫颈原位腺癌的病理学特征分析

李松梅 黄述斌 王志强 徐亮 方伟

(池州市人民医院病理科，安徽 池州 247000)

宫颈原位腺癌临床非常少见，宫颈细胞学发现宫颈腺上皮病变不及鳞状上皮病变灵敏，尤其是宫颈腺上皮的原位病变，容易造成漏诊。有研究表明宫颈AIS和腺癌发病有上升趋势[1]，临床上宫颈AIS多无明显症状。宫颈原位腺癌的临床病理诊断及鉴别诊断困难，因此我们对宫颈AIS的临床病理及免疫组织化学特征进行研究以提高对AIS的认识和治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集池州市人民医院2010年1月～2017年1月病理科存档的10%福尔马林固定、石蜡包埋的11例宫颈腺上皮原位病变的标本及相应的病案室存档的临床病例资料。随访资料通过电话直接和病人或家属获得。所取资料已获得池州市人民医院伦理道德委员会批准。

1.2 方法 11例病理蜡块重新切片，HE染色，并用Envision法进行p16和Ki-67免疫组织化学染色，经两位高年资病理医师参照WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类标准[2]重新阅片。

2 结果

2.1 临床资料分析 11例患者年龄范围29～55岁，平均年龄43岁。临床症状与体征中有接触性出血、阴道排液增多、白带增多、宫颈新生物、月经量多或淋漓不尽，部分患者无症状。其中2例合并子宫平滑肌瘤，1例合并右卵巢子宫内膜异位囊肿。6例行人乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)DNA 检测有5例high-risk types HPV(hrHPV)阳性，其中1例同时梅毒螺旋体阳性。病理活检明确性质后行leep术或全子宫切除或同时行更大范围切除术。9例获得随访资料，随访时间1～79个月，平均时间26个月，2例失访。随访病例均无复发或转移，见表1。

2.2 病理资料分析 11例患者中9例标本直观大体无异常发现，2例为宫颈新生物。镜下宫颈正常腺体结构保存，但表面上皮或腺上皮部分节段状或全部被核大深染且有核仁的异型细胞代替，细胞浆粘液减少，异型腺上皮呈复层或假复层排列，1例腔面微小乳头形成；异型腺体基底部查见凋亡细胞体，腺腔面查见多少不等核分裂(1～25/10HPF)(见图1)，所有病例均能见到宫颈腺上皮与病变上皮的移行。5例弥漫分布，4例局灶性分布，1例点状多灶性分布，1例发生于宫颈息肉表面腺上皮和腺体。4例伴有HSIL(见图2)，2例伴有子宫平滑肌瘤，1例伴有右侧卵巢子宫内膜异位囊肿。免疫组织化学上，p16弥漫胞浆和胞核同时强阳性(见图3)，与周围宫颈腺上皮形成明显对照，Ki-67阳性占60%～90%(见图4)，CEA阳性(8/9)(周围腺上皮阴性)，ER阴性或局灶弱阳性(周围宫颈腺上皮和间质细胞弥漫强阳性)，见图5。

表1 11例宫颈原位腺癌患者临床资料Table 1 Clinical data of 11 cases with cervical adenocarcinoma in situ

3 讨论

宫颈AIS临床非常少见，早在1953年Friedell和McKay就描述了宫颈腺性癌前期病变，并将其命名为原位腺癌。WHO(2014年)[2]给出的定义是：呈现恶性表现的腺上皮内病变，这一病变如果不治疗具有明显进展为浸润性腺癌的风险。宫颈AIS发病平均年龄段为30～40岁，较浸润性腺癌提前10～15年。临床上多无症状，多在体检细胞学检查或因鳞状上皮病变活检时偶然发现。本组11例患者平均年龄43岁，3例有白带增多，2例接触性出血，2例宫颈赘生物，2例子宫肌瘤行全子宫切除时偶然发现，2例无症状。文中第8例病变发生于宫颈息肉的表面和腺体，后行全子宫切除时宫颈未能发现病变，这提示宫颈息肉也能发生恶变，因此临床上发现宫颈息肉要及时治疗且病理上要仔细镜检防止漏诊。

宫颈AIS大体上无明显特征。显微镜下，宫颈腺体结构保存，部分黏膜表面上皮或腺体被核大、深染的复层细胞代替，核分裂增加，尤其是腔面出现核分裂，基底部出现凋亡小体，几乎均有宫颈腺上皮和病变上皮的移行。免疫组织化学上，p16弥漫强阳性，ki-67高表达，CEA阳性，ER表达缺失[3-6]。本组病例p16弥漫胞浆和胞核同时强阳性(11/11)，Ki-67(+)(60%～90%)，CEA(+)(8/9)，ER阴性或局灶弱阳性(8/8)，且病变上皮和宫颈腺上皮形成明显对照，作者认为这样对照比较更有利于诊断。宫颈AIS来自储备细胞和/或向腺性分化的前体细胞，储备细胞可以形成双向分化的前驱恶性病变：宫颈HSIL、AIS或AIS伴有HSIL[7]。AIS伴有HSIL两区域同时高表达p16和Ki-67，同时激素受体表达丢失，它的发生发展与hrHPV和p16密切相关[8]。有研究显示AIS伴有HSIL的预后好于AIS不伴有HSIL[9]。文中4例伴有HSIL,免疫组化表达与文献相同。

图1病理图片示AIS小叶状分布，异型腺体基底部查见凋亡细胞体，腺腔面查见核分裂(HE染色x400)

Figure1Theneopalsticepitheliumhadapseudostratifiedcolumnararrangementandlobulararchiturewasretained.Mitoticfiguresinlumenalsurfaceandapoptonicbodiesinbasalsurfacewerepresent.

图2病理图片提示AIS伴有HSIL,同时AIS和宫颈腺上皮有移行(HE染色，x100)

Figure2TransitionfrombenigntodysplasticepitheliumwasappreciatedinAISandAIScombinedwithHSILwasidentified

图3病理图片p16示AIS胞浆和胞核弥漫强阳性，和宫颈腺上皮形成强烈对比(免疫组化染色x400)

Figure3AISshowedstrong,diffusereactionforp16contrastedwithglandularepithelium.

图4病理图片Ki-67示AIS胞核强阳性，和宫颈腺上皮形成强烈对比(免疫组化染色x400)

Figure4Ki-67expressionincreasedandcomparedwithcervicalglands.

图5病理图片ER示AIS表达缺失或弱阳性，而宫颈腺上皮和间质中细胞呈强阳性形成强烈对比(免疫组化染色)

Figure5AISlackedofforERexpressionbycontrastwithstrongreactioninglandularepithelium

近二十年的研究表明hrHPV是引起宫颈癌的主要原因，hrHPV-DNA的检测被应用于宫颈癌的筛查和保守治疗的病人的随访。大多数的AIS和HPV16/18有关，预防性的HPV疫苗接种可以减少浸润性腺癌的发生[10]。对于宫颈AIS或HSIL 保守治疗后随访中hrHPV-DNA的检测敏感性(95%)明显高于宫颈细胞学检查(70%)，对于保守治疗AIS来说，hrHPV-DNA的检测是AIS复发或进展为浸润性癌的独立预后因子。文中5例行HPV-DNA检测，4例HPV16/18阳性，1例HPV59阳性，1例HPV阴性。

宫颈AIS鉴别诊断要考虑宫颈子宫内膜异位，输卵管上皮化生，宫颈腺上皮低级别上皮内瘤变(LG-CGIN)，浸润性腺癌及转移性腺癌。子宫内膜异位间质内可有含铁血黄素沉积，腺上皮单层无异型，部分表面和输卵管上皮化生一样被覆纤毛柱状上皮，免疫组织化学上p16阴性、ki67低表达有利于鉴别。浸润性腺癌有间质反应，同时失去小叶结构，这些特征有利于和AIS鉴别。转移性腺癌结合病史和形态特征有利于和AIS鉴别，有报道卵巢或腹膜转移至宫颈的腺癌非常类似AIS，需结合免疫组织化学鉴别[12]。LG-CGIN的诊断标准目前有争议，宫颈腺体轻度异型性伴有少许核分裂或凋亡小体被认为是LG-CGIN，但p16弥漫强阳性、ki-67 指数增高同时激素受体表达缺失被认为是AIS[2]。

目前对于AIS临床治疗方式有很大争议，要结合患者的年龄、有无生育要求以及患者的诉求等因素。有研究表明宫颈锥切和筋膜外全子宫切除术对于复发和生存率无明显差异[13,14]，因此多建议行宫颈锥切等保守治疗，尤其是要保留生育功能年轻患者[15]。研究表明宫颈锥切时行leep术或冷刀锥切(cold knife cone)有效性及预后无明显差异[16,17]。宫颈锥切术后要注意切缘的病理评估，切缘阳性患者建议行全子宫切除[18,19]。由于AIS少部分病例有跳跃性多灶分布，有研究表明切缘阴性仍有14%病变残留风险[13]，所以宫颈锥切术后要进行严格的随访防止复发和/或进展为浸润性腺癌[13-20]。联合宫颈细胞学和hrHPV检测是较好的随访方法[1,21]。文中8例行全子宫或广泛全子宫切除术后随访1～79月(平均随访26个月)均无复发；2例行leep术，其中1例随访3月未见复发，1例失访；1例活检后失访。

4 结论

宫颈原位腺癌是非常少见的宫颈腺上皮原位病变，结合临床病理学特征、免疫表型有助于诊断及鉴别诊断，临床治疗建议行宫颈锥切等保守治疗，尤其是要保留生育功能年轻患者，术后要进行密切随访。

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