卡培他滨联合贝伐珠单抗治疗HER2阴性局部复发/转移性乳腺癌发生手足综合征与疗效的相关性

刘金鹏 魏辉 江静 贾奇 罗璐 魏丹

(陕西中医药大学附属医院肿瘤四科，陕西 咸阳 712000)

乳腺癌化疗方案较多，以蒽环类及紫杉类为主，氟尿嘧啶类作为二线选择，但针对局部复发/转移性乳腺癌2010年NCCN指南建议，可选择蒽环类、紫杉类、抗代谢类等单药治疗，因相关研究显示联合化疗疗效并不优于单药化疗，而其毒副作用反而更为明显。卡培他滨(CAP)是一种口服5-氟尿嘧啶类抗肿瘤前药，临床上已被用于复发转移性乳腺癌及晚期结肠癌等患者的治疗，并取得了很好的效果[1-9]；同时该药具有口服用药方便、毒副作用相对较小、患者依从性好等优点，所以临床使用更为广泛。另有研究显示，针对表皮生长因子受体2(HER2)阴性的乳腺癌患者，一线化疗中见伐珠单抗(BEV)的加入可有效改善患者的PFS和总反应率[10-11]，所以本试验采用的治疗方案为CAP-BEV，以确保患者的临床疗效。HFS是CAP最为常见的一种剂量限制性毒性表现，并有研究显示该毒副作用也许在预测含CAP化疗疗效方面具有一定的意义，有研究显示，在接受CAP治疗的患者中HFS的出现可能与改善疗效存在着一定的相关性[12]。另有Kurt等和Azuma等均关于近100例转移性乳腺癌患者在接受含CAP治疗的两项回顾性研究，其结果也提示HFS的出现与改善疗效之间存在着一定的相关性[13-14]。同时在一项大型单组预期性MONICA试验[15]中也得出了相同的结果，该试验一线采用单药CAP治疗mBC，在患者接受CAP治疗后HFS组中位进展时间(TTP)为9.4个月，而非HFS组TTP为4.7个月(P=0.0542)，其中位OS则分别为22.9个月和14.2个月(P=0.0209)。那么在本试验中，我们将观察HFS与CAP-BEV的治疗疗效之间是否也存在一定的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2011年3月～2014年3月陕西中医药大学附属医院住院或门诊收治的HER2阴性LR/mBC患者的临床资料。女性100例，均经手术或病理活检证实，其中手术标本79例，活检标本21例；年龄32～82岁，其中40例≥60岁，60例<60岁。依据美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG) 根据患者活动状态(performance status，PS)制定的评分标准，对所有HER2阴性LR/mBC患者进行评分，其中ECOG PS评分0分65例，1分32例，2分3例；所有入组患者预期生存期均在3个月以上，均无化疗相关禁忌症。根据接受CAP-BEV化疗后是否伴随HFS将其分为 HFS组和非HFS组。入选标准：①符合按照世界卫生组织1999年的病理分类标准。②签订知情同意书。③临床资料齐全，能定期进行随访。排除标准：①3个月以内出现PFS的患者。②既往接受过CAP治疗的复发患者。③HER2阳性的复发或转移性患者。④临床资料不全或不能定期进行随访者。

1.2 治疗方法 给予所有患者行全身化疗，方案为BEV-CAP，BEV 15mg/kg，1d，CAP 1000mg/m2，2次/日，1～14d，每3周重复，直到疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。本试验中在每个化疗周期及化疗终止后28天内出现的副反应将根据Common Terminology Criteria3.0版本进行分级。患者出现Ⅰ级HFS，无需调整剂量。如果患者出现Ⅱ-Ⅲ级HFS，那么CAP治疗先中止，直到HFS好转至0～Ⅰ级，然后将CAP剂量减少至起始剂量的75%；如果再次出现Ⅱ-Ⅲ级HFS，则将剂量减少至起始剂量的50%；如果患者第3次出现HFS，那么CAP将被停用。在本试验分组中，以患者首次出现HFS的严重程度为准，不管后期通过CAP减量、停用或对症处理后HFS消失与否。维生素B6可以用于HFS伴随症状的治疗以及预防性治疗[16-18]。

1.3 统计学分析 应用 SPSS 22.0 统计软件进行统计学分析。率的比较采用χ2 检验。利用Kaplan-Meier方法绘制PFS和OS生存曲线，生存率的比较采用log-rank 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HFS与HER2阴性LR/mBC患者PFS、OS的关系 HFS组患者PFS及OS均显著长于非HFS组，HFS组的中位PFS为10.70个月，而非HFS组仅5.8个月，经Log-rank检验，两组PFS生存曲线的差别具有统计学意义(χ2=23.63，P=0.000)(见图1A)；同样两组关于OS的生存曲线也具有显著统计学意义(χ2=34.04，P=0.000)，非HFS组的中位OS为14.90个月，而HFS组因其最小生存率(0.604)已大于0.50，未得出具体中位数数值,见图1B。

在HFS组中，Ⅰ级对应的PFS中位时间为9.60个月，Ⅱ级为19.80个月，Ⅲ级为7.60个月，与非HFS组相比，生存曲线具有统计学意义(χ2=32.410，P=0.000)(见图2A)。在HFS组中，Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级各亚组关于OS的最小生存率分别为0.545、0.733和0.583，均大于0.50，所以未得出具体中位数数值，但其生存曲线均明显高于非HFS组，具有显著统计学意义(χ2=38.667，P=0.000),见图2B。

2.2 随访情况 全组100例，随访时间范围从HER2阴性LR/mBC患者开始接受CAP-BEV治疗后进行随访，截止日期为患者出现死亡的时间或2016年6月30日，最短随访时间6.4个月，最长随访时间24个月，中位时间为17.8个月；失访病例3例，均按死亡计算，2年随访率为97.00%(97/100)；1年和2年生存率分别为84.00%和39.00%。

图1 两组间关于PFS和OS的生存曲线 Figure 1 Survival curves for PFS and OS between the two groups

图2 各级HFS组间关于PFS和OS的生存曲线Figure 2 Survival curves of PFS and OS between groups of HFS

3 讨论

经本研究显示，针对HER2阴性LR/mBC患者，一线接受CAP-BEV治疗时，HFS的出现将提示患者会获得更长的PFS和OS。首先经Kaplan-Meier方法检测可见HFS组患者的PFS及OS生存曲线均明显高于非HFS组，表明使用CAP后如患者出现HFS则其PFS及OS将明显大于未出现HFS的患者。其次考虑到患者会伴随不同程度HFS时，经进一步分析可见Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级HFS患者的PFS、OS生存曲线均高于非HFS组，但其中Ⅰ、Ⅲ级HFS患者的PFS、OS生存曲线存在交叉现象，Ⅰ、Ⅱ级HFS患者的OS生存曲线几乎重叠，所以HFS自身严重程度与CAP-BEV治疗疗效之间不存在良好的相关性，至于导致这种现象的原因可能是患者出现Ⅱ级HFS时其体内药物有效浓度与患者自身耐受性之间保持了较好的平衡性，从而使PFS得到最佳延长，相应地OS也得到延长；本试验中各级HFS组患者样本量较少；没有考虑到HFS组各亚组间关于ECOG、激素受体状态、转移情况等基本特征所产生的差异；一部分患者因难以耐受HFS而停药后或患者出现疾病进展后所采取的后续治疗方案不同等有关。

但总的来讲，HFS组患者的中位PFS及OS均大于非HFS组，而其中发生Ⅱ级HFS患者的中位PFS、OS最长。同样，我国秦鑫添等[19]人对39例使用CAP双药联合方案一线治疗晚期结直肠癌的临床资料进行了回顾性分析，结果提示HFS的出现预示着治疗的客观效率将增大，有改善疾病控制的趋势。同时Kaufmann M等[15]在一项大型单组预期性MONICA试验中也得出了相同的结果，该试验一线采用单药CAP治疗mBC，在患者接受CAP治疗后，HFS组的中位TTP为9.4个月，而非HFS组中位TTP为4.7个月(P=0.0542)，其中位OS则分别为22.9个月和14.2个月(P=0.0209)。特别是2015年Zielinski C等[20]分析了TURANDOT试验中随机分入BEV-CAP组的277名HER2阴性LR/mBC患者，其中154名患者出现了HFS，经多因素分析可见疾病进展风险下降了44%，死亡风险下降了56%，OS的延长与HFS的严重程度成正相关，提示HFS的出现预示着患者的预后将明显优于未出现HFS的患者，这与本试验研究结果存在一致性。

4 结论

本研究显示，当HER2阴性LR/mBC患者接受CAP-BEV治疗时，如果患者出现HFS毒副作用，尤其是Ⅱ级HFS时，则该患者的PFS、OS将明显优于未出现HFS患者。在临床上，也提供一个潜在的治疗信号，不但有利于患者建立继续接受治疗的信心，而且有利于患者个体化治疗方案的调整。

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