成分输血对难治性妇产科大出血病人凝血功能影响的Meta分析

马珂 王淑平 孙文琴 张军 陈慧芬

(同济大学附属第一妇婴保健院 检验科， 上海 201204)

难治性妇产科大出血的救治，除综合治疗外需要大量输血治疗。创伤外科学研究证实，大量输血可导致凝血功能低下性异常，施行成分输血，可改善此种凝血功能异常[1,2]。因孕产妇有生理性凝血保护机制，故一旦发生大出血，即说明机体已存在凝血功能低下[3]，此种情况下实施有检验凝血指标指导下的按需成分输血方案，有较好的临床 治疗效果。本研究检索了近十余年国内期刊公开发表的，在难治性妇产科大出血的救治中，有关成分输血和常规输血对照研究的文献，筛选提取关于凝血检验指标的研究，采用Meta分析的方法，综合分析国内成分输血救治难治性妇产科大出血方面的病例资料，对比成分输血和常规输血两种方法对病人凝血检验指标的影响结果，为临床成分输血进一步提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排出标准 纳入标准①研究类型：2005年～2016年国内公开发表的随机对照试验和队列研究。②研究对象：纳入研究病例符合难治性妇产科大出血诊断[4]，及/或符合大量输血标准[5]。③干预措施：两组常规治疗相同，常规输血组输注全血或简单地输注红细胞悬液等；成分输血组在检验凝血指标的指导下按需成分输血，检验项目为血常规和凝血四项中的部分或全部项目。④结局指标：外周血血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，记录方式以计数量表的量化性质反映，每个研究均有两组对此三项基线指标的对照结果，且没有统计学差异，P>0.5。⑤论文一般资料齐全。排除标准①非对照研究。②干预措施不符合纳入标准，包括两组的基本干预措施不一致、成分输血组做了亚组分组、特殊药物干预(中药、肝素等)。③结局指标不符合纳入标准，包括项目、结果记录格式不符合。④没有两组输血前的基线指标对照结果和资料不完整。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 中文检索以“产科、产妇、产后”；“成分输血、大出血、大量输血”；“凝血功能、凝血四项、凝血指标”为检索词，计算机检索维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方医学数据库(Wanfang)、中国知网(CNKI)和中国生物医学文献数据库(CBM)的所有相关文献，再在检索结果中辅以手工检索，最后按纳入/排除标准确定最终纳入研究的文献。

1.2.2 资料提取 对各数据库检索结果，分别以PDF格式下载，去除重复下载的文献后，通过阅读文题和摘要，按纳入与排除标准，排除明显无相关性的文献。对于纳入文献，由两名作者分别按照如下流程提取资料：针对每一原始研究，阅读文献全文，提取并记录研究名称、研究类型、第一作者、首次发表时间、报告条目数、两组的干预措施、基线资料比较和结局指标等；分别记录各研究成分输血组和常规输血组的血小板数(PLT)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)三项指标的具体数值。

1.2.3 文献质量评价 文献质量评价采用Cochrane协作网推荐的纽卡斯尔-渥太华质量评价量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)[6]进行质量评价。由马珂和王淑平2位评价员按照上述标准独立检索、纳入和评价。所有分歧通过讨论解决，必要时交由第三方陈慧芬仲裁。

1.3 统计学分析 采用Cochrane 国际协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta 分析。连续性变量采用加权均数差(WMD)、二分类变量采用优势比(OR)及其95% 可信区间(CI)对结果进行描述。对纳入的研究进行异质性检验，若P≥0.05 ，I2≤ 50% ，说明各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P< 0.05 ，I2> 50% ，说明各研究间具有异质性，对其异质性来源进行分析，若无法解决或无法判定异质性来源，则采用随机效应模型。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究资料结果 计算机初检共检出有关文献428篇，经按照文献纳入和排除标准逐层筛选，最终纳入研究文献8篇[7-14]，均为中文文献，共有研究对象445例，其中成分输血组244例；常规输血组201例。文献筛选流程及结果(见图1)；纳入研究8篇文献的基本信息，见表1。

2.2 纳入资料分析

2.2.1 成分输血组与常规输血组外周血血小板计数(PLT)检验结果的比较 8篇文献中有7篇报道了输血后患者血小板(PLT)检验结果的比较，有1篇未作PLT，各研究之间的同质性检验结果P=0.18,I2=33%,表明7篇文献具同质性，采用固定效应模型分析，综合检验结果：Z=9.70，加权均数差(MD)值11.24(8.97～13.51)，P<0.00001，差异有统计学意义，成分输血组的外周血血小板计数显著高于常规输血组，见图2。

2.2.2 成分输血组与常规输血组凝血酶原时间(PT)检验结果的比较

8篇文献均报道了输血后患者凝血酶原时间(PT)检验结果的比较，各研究之间的同质性检验结果P=0.009,I2=63%,表明8篇文献不具同质性，采用随机效应模型分析，综合检验结果：Z=6.80，加权均数差(MD)值-2.62(-3.38～-1.87)，P<0.00001，差异有统计学意义，成分输血组的凝血酶原时间值更接近正常值，与常规输血组相比差异显著，见图3。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening process

图2 两组血小板(PLT)检验结果Meta分析森林图Figure 2 The forest map of Meta analysis of test results of two groups of PLT

图3 两组凝血酶原时间(PT)检验结果Meta分析森林图Figure 3 The forest map of Meta analysis of test results of two groups of PT

2.2.3 成分输血组与常规输血组活化部分凝血活酶时间(APTT)检验结果的比较 8篇文献报道了输血后患者活化部分凝血活酶时间(APTT)检验结果的比较，各研究之间的同质性检验结果P=0.02,I2=60%,表明8篇文献不具同质性，采用随机效应模型分析，综合检验结果：Z=5.21，加权均数差(MD)值-4.04(-5.56～-2.52)，P<0.00001，差异有统计学意义，成分输血组的活化部分凝血活酶时间值更接近正常值，与常规输血组相比差异显著，见图4。

2.3 文献质量评价 纳入研究的8篇文献有随机对照研究和队列研究两类，故采用NOS评分均，结果均在7分以上(见表1)，方法学质量较高。

2.3.1 异质性来源分析 分析显示三项结局指标中有两项异质性较高，分析其异质性来源有：①纳入研究的样本量较小。②纳入的各研究的检验方法和质控标准可能不统一。尝试亚组分层分析：多数亚组仍有较高的异质性，I2>0.5，各亚组合并效应检验与综合检验结果一致，且meta分析森林图显示各研究的效应方向基本一致。放弃做亚组分析检验，进行偏倚分析和敏感性分析，以判断该meta分析的可信度。

2.3.2 发表偏倚分析 研究结局指标绘制漏斗图7篇论文,可见两边分布较对称不均，认为存在发表偏倚，见图5。

图4两组活化部分凝血活酶时间(APTT)检验结果Meta分析森林图
Figure4TheforestmapofMetaanalysisoftestresultsoftwogroupsofAPTT

图5 纳入研究7篇文献结局指标漏斗图Figure 5 The funnel plot of outcome indicators of the seven literatures included in the study

针对发表偏倚分析采用失安全系数方法进行评估，应用公式Nfs0.05=(ΣZ/1.64)2-k计算[15]，PLT、PT和APTT三项结局指标的Nfs0.05值分别为：186.34、333.79和186.90结果远大于5K+1=41，表明结果受发表偏倚影响甚小，结果可信度高。

2.3.3 敏感性分析 采用两种方法进行敏感性分析：①先后用固定效应模型和随机效应模型分析；比较合并效应量的变化。②采用逐一剔除每篇文献的方法，比较剔除前后的合并效应量的变化。结果显示，两种方法的前后合并效应量均无明显变化，表明本研究所得结果稳定。

3 讨论

难治性妇产科大出血是妇产科常见的急性危重症，对其的诊治抢救总结屡见报道，大出血是指累计出血量超过1000mL；难治性是指生命体征受影响，心率血压意识异常，并伴有凝血功能异常，因此而引起恶性循环。创伤外科学研究证实，大量输血可导致凝血功能低下性异常，施行成分输血方案后，理论上此种凝血功能异常有明显的改善，并多有临床试验证实[16,17]。孕产妇属于特殊的生理时期，本存在有凝血功能异常，故产科出血更容易发展成为大出血，乃至发生弥漫性血管内凝血(DIC)，此即为难治性妇产科大出血[18,19]。由此可见，孕产期应尽可能避免实施任何有影响凝血功能的诊疗措施，诚然，也包括大量常规方法输血措施，换而言之，就是说对于孕产期病人，成分输血尤为重要[20,21]。近年来，该方面的理论已被广泛接受，并有作者进行了成分血的制备，及不同病情状态下成分输血方案的总结和研究[22-24]。

外周血血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)是临床上最常用的凝血功能检验指标，其中PLT直接反应血小板数值正常与否，PT和APTT分别是通过检测外源性凝血和内源性凝血功能，反应机体多种凝血因子缺乏与否及其程度。虽然在凝血功能紊乱早期上述三指标多不表现出异常，但当凝血功能紊乱治疗有效时，原已异常改变的此三项指标则迅速出现向良性变化表现，故临床上将此三项做为判断凝血紊乱疗效的常用指标。本Meta分析结果显示：输血治疗后两组血小板(PLT)检验结果比较的综合检验结果：Z=9.70，加权均数差(MD)值11.24(8.97～13.51)，差异有统计学意义；凝血酶原时间(PT)的综合检验结果：Z=6.80，加权均数差(MD)值-2.62(-3.38～-1.87)，P<0.00001，差异有统计学意义；活化部分凝血活酶时间(APTT)的综合检验结果：Z=5.21，加权均数差(MD)值-4.04(-5.56～-2.52)，差异有统计学意义。

4 结论

本文资料显示，有方案计划的成分输血，可促使妇产科大出血病人的凝血功能紊乱状态迅速缓解，对临床疗效有实质性帮助。但尚需大样本、多中心、统一方案的研究结果加以印证。

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