辛伐他汀缓释片的制备工艺研究

姜 帆，李 鑫*，张文君，沈韵桐，李建泽

(1.哈尔滨商业大学 药学院，哈尔滨 150076；2.哈尔滨凯程制药有限公司，哈尔滨150001；3.江汉大学文理学院，武汉430056)

辛伐他汀是用于治疗高脂血症的首选药之一，对原发性高血脂症、纯合子家族性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、伴有脂肪肝的高血脂症、老年人高胆固醇血症和肾病综合征等均有很好的治疗效果[1-2〗.其为土曲霉发酵产物的合成衍生物，是羟甲基戊二醜辅酶还原酶抑制剂，通过抑制还原酶肝细胞合成胆固醇的限速酶的作用，抑制内源性胆固醇的合成，用于控制血液中胆固醇的含量.目前，国内上市的相关产品主要包括原料药、片剂、胶囊和滴丸.由于该药需要长时间服用，使用十分不便，目前市面上存在的几种剂型不能很好的解决这一问题.故因此本文拟开发一种新的药物剂型，将其制成缓释片，改变原有剂型服用不便等问题，旨在减少服药次数，提高患者适应性.将为临床用药提供更多种选择[3-4〗.

1 仪器与试药

SL102N电子分析天平(上海民桥精密科学仪器有限公司)，78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)，RCZ-6B3型药物溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司)，DP30单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)，氧化苦参碱 (西安瑞林生物科技有限公司)，羧甲基淀粉钠 (山东省天利药用辅料有限公司)，低取代羟丙基纤维素(国药集团化学试剂有限公司)，聚维酮、卡波姆934、卡波姆974、卡波姆940(源叶生物)，十八醇(上海品纯试剂有限公司).

2 辛伐他汀缓释片的制备工艺研究

2.1 辛伐他汀缓释片单因素考察

称取一定量的辛伐他汀粉末，将十八醇过80目筛后，与称好的辛伐他汀粉末混合起来，使其在60 ℃水浴锅的水浴条件下呈现熔融状态，电动搅拌器持续搅拌1 h，迅速固化于冰水混合物中，全部固化后，冷冻于-20 ℃冰箱内，4 h后，真空干燥器置于室温环境中干燥，干燥时间24 h，然后研钵研细，过筛80目，即制备成辛伐他汀-十八醇固体分散体.将制备的固体分散体与卡波姆按比例混匀，加入润滑剂硬脂酸镁，制备肠黏附型缓释片.

2.1.1 黏附性能考察

利用自制装置测定黏附力(如图1)，在背面带挂钩的聚氯乙烯薄片b(2 cm×2 cm)上用502胶水固定一面片剂，并在其背面挂钩上挂一塑料袋，取一小段的小肠组织，在同规格的薄片a上用502胶水固定一面小肠组织.片剂表面上滴加5滴生理盐水，湿润10 min，固定在薄片a的小肠组织上，给予0.5 kg压力于片剂表面，时间6 min，竖直固定薄片a的挂钩，按照特定速度以贮水瓶c向b挂钩下的塑料袋内加水，片剂与黏膜分开时停止加水，取下脱落部分，称取脱落部分的质量，便测得了最大体外黏附力.

图1 黏附力自制装置

2.1.2 卡波姆型号对辛伐他汀缓释片黏附能力的影响

处方中其他条件保持一致，称取相同质量不同型号的卡波姆，采用等量递增法混合均匀，制备辛伐他汀黏附型缓释片，以黏附性能为考察指标，确立卡波姆型号.实验结果见表1.

卡波姆型号934974940黏附性/g55.1±0.241.3±0.438.2±0.2

由表1可知，卡波姆934黏附能力较好，故黏附片辅料选用卡波姆934.

2.1.3 十八醇与卡波姆比例对辛伐他汀缓释片黏附性的影响

称取比例为1∶0、0∶1、1∶1、1∶2、2∶1、3∶1、4∶1的十八醇与卡波姆，处方中其他条件保持一致，等量递增法均匀混合，制备辛伐他汀黏附型缓释片，以黏附性能为考察因素，确定十八醇与卡波姆的比例范围.实验结果见表2.

比例0∶11∶21∶12∶13∶14∶11∶0黏附性/g34.7±0.443.4±1.148.4±1.057.2±1.256.1±0.943.5±0.617.8±0.2

由表2可知，配比在1∶1与4∶1之间十八醇-卡波姆时，有较好黏附能力.

2.1.4 十八醇与卡波姆比例对辛伐他汀缓释片释放的影响

称取0∶1、1∶2、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、1∶0不同比例的十八醇与卡波姆，处方中其他因素保持一致，等量递增法均匀混合，制备辛伐他汀黏附型缓释片，考察不同比例的十八醇与卡波姆的对辛伐他汀累积释放度影响.实验结果见表3、图2.

t/h累积释放度/%1∶21∶12∶13∶14∶11∶00000000113.1±0.121.3±0.226.6±0.631.3±0.336.5±0.843.6±0.5220.2±0.629.2±0.639.2±0.445.1±0.453.7±1.363.2±1.2428.4±0.442.1±0.457.6±3.168.3±2.581.4±1.789.4±2.3532.6±0.947.3±0.765.2±1.476.6±1.389.5±2.591.7±2.7635.1±0.251.1±1.372.4±2.181.8±2.392.4±3.291.7±1.1838.8±0.356.6±1.481.6±2.391.4±0.893.2±2.992.1±0.3

图2 十八醇与卡波姆比例对缓释片释

由图3可知，配比为2∶1、3∶1、4∶1的十八醇-卡波姆，释放曲线满足实验设计条件.

2.1.5 润滑剂用量对辛伐他汀缓释片释放的影响

因为本处方制备的片黏附性较强，所以为避免出现粘冲的情况，需选用相对量多的硬脂酸镁做润滑剂，其他因素保持一致，硬脂酸镁含量为0.5%、1%、2%、3%，制备辛伐他汀肠黏附型脉冲片的肠黏附片，以累积释放度为考察指标，考察不同用量的润滑剂硬脂酸镁对释放产生的影响.实验结果见表4、图3.

t/h累积释放度/%0.512300000133.4±0.129.6±0.225.4±0.419.8±0.1252.6±1.345.7±0.838.7±1.129.6±0.3476.2±1.168.4±1.259.4±1.348.3±1.5585.5±2.376.2±1.368.7±2.657.4±1.6691.7±0.383.8±1.476.3±1.466.6±1.1891.8±0.592.5±2.388.8±1.379.7±1.2

图3 润滑剂用量对缓释片释放的影响

由表4、图3可知，释放度随硬脂酸镁增多而减慢，硬脂酸镁质量分数在0.5%～2%时，释放效果较好.

2.1.6 片硬度对辛伐他汀缓释片释放的影响

采用压片力度为5～6 N、7～8 N、9～10 N，制备缓释片，以药物累积释放度为考察指标，考察药物释放受压片压力产生的影响.片硬度对缓释片释放影响见表5、图4.

t/h累积释放度/%5～6N7～8N9～10N0000129.3±0.522.6±0.213.4±0246.2±0.738.5±0.326.6±0.4468.4±1.259.3±1.747.5±0.6576.2±2.369.5±1.256.4±1.3683.4±1.476.4±0.862.6±0.4892.5±0.687.3±2.571.6±1.3

图4 片硬度对缓释片释放的影响

由图4可知，药物释放度随片硬度增加而减慢，当片硬度在5～6N左右时.累积释放量满足实验设计要求.

2.2 正交实验设计优化辛伐他汀缓释片处方工艺

选取三因素为主药含量，十八醇与卡波姆比例，硬脂酸镁用量，建立三因素三水平的正交设计，方差分析正交实验结果，筛选出的最佳处方，制备三批辛伐他汀缓释片，分别测定片的累积释放度[5-7〗.因素水平见表6、7.

表6因素水平表

水平因 素十八醇卡波姆比例(A)硬脂酸镁%(B)片硬度/N(C)12∶10.54～523∶115～634∶126～7

综合评分2、4、8 h的累积释放度，利用加权相加计算评分结果.本实验将各点权重设为1.方法如下：2 h累积释放度45%，公式为P2-45%；4 h累积释放度65%，公式为P4-65%；8 h累积释放度93%，公式为P8-93%，总公式为：

L=|P2-45%|×100+|P4-65%|×100+

|P8-93%|×100.

释放能力越强L值越小.

表7正交实验安排表

试验号ABCL111120.7212216.8313321.342126.252237.1623110.9731317.3832113.5933211.6Ⅰ119.60014.73315.033Ⅱ28.06712.46711.533Ⅲ314.13314.60015.233R11.5332.2663.700

正交试验方差分析结果，如表8.

表8方差分析表

方差来源偏差平方和自由度方差F比F临界值显著性A199.707299.85325.57419.000P<0.05B9.70724.8531.00019.000C25.980212.9902.67619.000

由极差分析结果确定对结果影响顺序为A>C>B，方差分析结果显示因素A有显著性影响，最终确定最优处方工艺为A2B2C2，即十八醇与卡波姆934比例为3∶1，硬脂酸镁用量为1%，硬度5～6N.最优工艺处方验证，如表9，图5.

t/h累积释放度(%)第一批第二批第三批0000130.3±0.329.6±0.430.4±0.7246.4±0.445.3±0.244.6±1.2465.7±1.165.6±0.866.3±0.7573.9±0.772.7±1.274.2±1.4680.2±2.378.5±1.380.8±0.3893.5±1.494.4±0.393.6±1.2L2.12.62.5

图5 肠黏附片最佳工艺处方验证

由表9、图5可知该处方工艺重现型较好，释放情况与实际相符，确定此为最佳工艺.

3 肠黏附片的释药模型和释放机制研究

选取一级动力学、零级动力学、Ritger-Peppas方程和Higuchi模型，对释放度数据进行拟合，确定药物释放模型，结果见表10.

表10模型拟合方程

模型拟合方程r值Higuchi模型Q=33.442t1/2-1.55680.9993零级动力学Q=10.922t+14.8610.9630一级动力学lnQ=0.4141t+1.97730.7437Ritger-Peppas方程lnQ=1.9362lnt0.8457

由表10可知，Higuchi方程的拟合效果最好，说明辛伐他汀缓释片的释放符合Higuchi方程.证明缓释片的释放机理为骨架溶蚀型.

利用Ritger-Peppas方程对本实验释放度数据拟合，通过n值判断片剂的释药机制，方程为：lnQ=1.936 2lnt，n=1.936 2.n>0.89，亦确定骨架溶蚀机制为本制剂的释放机制.

4 讨 论

本制剂通过生物黏附技术制成缓释片，可以增加肠道的吸收，可以达到减少给药次数，提高生物利用度，使其使用更方便的目的.本文通过对卡波姆型号对缓释片黏附力的影响研究发现缓释片黏附力跟卡波姆型号相关度很高，提示我们使用时应对卡波姆型号尤为注意.在对十八醇与卡波姆的比例筛选实验中，发现随着十八醇用量比例的增加，制剂黏附力逐渐增加，在3∶1时达到最大，而后下降；而释放速度却明显加快.说明材料之间的比例对制剂的成形性有较大的影响.最终确定的最优工艺处方为硬脂酸镁用量1%、硬度5～6 N、十八醇与卡波姆的比例为3∶1，经模型拟合确定释放为骨架溶蚀型.制剂处方达到了设计要求，具有良好重现性，可用于工业生产.

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