两种含G—CSF预激的化疗方案治疗复发难治性急性髓系白血病的疗效比较

曹翊雄+李君君+文锋+罗泽宇

[摘要] 目的 比较改良FLAG与CAG两种含G-CSF预激的化疗方案对复发难治性急性髓系白血病（AML）的疗效及安全性。 方法 回顾分析56例复发难治性AML患者的临床资料，按化疗方案将患者分为改良FLAG组（25例）和CAG组（31例），比较两组的疗效及不良反应。 结果 改良FLAG组完全缓解（CR）16例（64.0%），部分缓解（PR）2例（8.0%），总有效率（OR）为72.0%（18/25），CAG组CR 16例（51.6%），PR 3例（9.7%），OR为61.3%（19/31），两组总有效率比较无统计学差异（P>0.05）。但难治组中改良FLAG方案的CR及OR率均较CAG组高（P<0.05），CR分别为64.7%（11/17）与23.5%（4/17），OR分别为70.6%（12/17）与41.2%（7/17）。两组患者的主要不良反应为骨髓抑制、感染，两组在并发感染、出血、肝脏及心脏毒性等不良反应发生率方面无统计学差异。 结论 改良FLAG方案和CAG方案疗效相近，不良反应可耐受，均为复发难治性AML的有效治疗方案。但改良FLAG方案对难治性AML患者疗效优于CAG方案。

[关键词] 急性髓系白血病；复发；难治；粒细胞集落刺激因子；预激

[中图分类号] R733.71 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）35-0021-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of modified FLAG and CAG-containing G-CSF regimens in the treatment of recurrent refractory acute myeloid leukemia（AML）. Methods The clinical data of 56 patients with recurrent refractory AML were retrospectively analyzed and the patients were divided into modified FLAG group（n=25） and CAG group（n=31） according to the chemotherapy regimen. The curative effect and adverse reactions between the two groups were compared. Results There were 16 cases of complete remission（CR， 64.0%）， 2 cases of partial response（PR， 8.0%） in the modified FLAG group， with total effective rate（OR） of 72.0%（18/25）. There were 16 cases of CR（51.6%） and 3 cases of PR（9.7%） in the CAG group， with OR of 61.3%（19/31）. There was no significant difference in the total effective rate between the two groups（P>0.05）. But the CR rate of 64.7%（11/17） and OR rate of 70.6%（12/17） of the modified FLAG regimen in refractory group were higher than those in CAG group[23.5%（4/17） and 41.2%（7/17）， P<0.05]. The major adverse reactions in both groups were myelosuppression and infection. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions such as infection， hemorrhage， liver and cardiotoxicity between the two groups. Conclusion The modified FLAG regimen and CAG regimen are similar in efficacy and tolerable adverse reactions， and both are effective regimens for relapsed AML. However， the effect of modified FLAG regimen on refractory AML patients is better than that of CAG regimen.

[Key words] Acute myeloid leukemia； Recurrence； Refractory； Granulocyte colony-stimulating factor； Pre-excitation

復发难治性AML治疗效果欠佳，是白血病治疗的难题。化疗仍然是复发难治性AML的主要治疗手段，但目前国际上尚无复发难治性AML首选的化疗方案。近年来含粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的预激方案的应用给复发难治性AML的治疗提供新的方法，取得相对较好的疗效，其中FLAG方案（氟达拉滨+中大剂量阿糖胞苷+G-CSF）与CAG（阿柔比星+阿糖胞苷+G-CSF）方案是比较常用的预激方案。FLAG方案疗效较好，但骨髓抑制重，副作用较大，并发症较多，治疗相关死亡率较高[1]，考虑与FLAG方案中阿糖胞苷剂量较大相关。本文对FLAG方案进行改良，将方案中阿糖胞苷的剂量由2 g/（m2·d）减量为1 g/（m2·d），从而形成新的改良FLAG方案，并与CAG方案在疗效及不良反应方面进行比较。endprint

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2012年7月～2016年6月期间我院收治的56例成年复发难治性急性髓系白血病（AML）患者。所有患者均符合2017版《复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南》的复发性或难治性AML的诊断标准[2]。

根据化疗方案，将56例患者分为改良FLAG组和CAG组。两组病例的一般资料见表1。改良FLAG组共25例患者，CAG组共31例患者。两组患者在年龄、FAB分型、难治/复发比例等方面以及在化疗前白细胞数、骨髓幼稚细胞比例、血小板计数、血红蛋白计数均无统计学差异（P>0.05）（表1）。

1.2 治疗方案

1.2.1 改良FLAG方案 氟达拉滨（Flud） 30 mg/（m2·d），静脉滴注，第1～5天；阿糖胞苷（Ara-c） 1 g/（m2·d），氟达拉滨滴完4 h后静脉滴注，第1～5天；G-CSF 200 μg/（m2·d），皮下注射，第0～5天。

1.2.2 CAG方案 阿糖胞苷（Ara-c）10～15 mg/（m2·d），每12小时1次，皮下注射，第1～14天；阿克拉霉素（Acla）20 mg/d，第1～4天或10 mg/d，第1～8天，静脉滴注；G-CSF 200 μg/（m2·d），皮下注射，第0～14天。

1.3 对症支持治疗

化疗期间病房常规进行紫外线消毒，每天2次。所有患者予以生理盐水与碳酸氢钠交替漱口预防口腔感染、高锰酸钾坐浴预防肛周感染，化疗同时予水化、碱化、抑尿酸、护肝、止呕等对症支持治疗。化疗后每2～3天监测患者血常规，每周查肝肾功能、电解质。化疗后骨髓抑制期当血小板低于20×109/L予以输注血小板，血红蛋白低于60 g/L时输注红细胞，白细胞<2×109/L时使用G-CSF。如患者出現发热、咳嗽、腹泻等感染症状时，予以行病原学检查，给予广谱抗生素治疗。如检出真菌或使用广谱抗生素大于96 h仍发热则同时予以抗真菌治疗。

1.4 疗效标准

疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR），总有效率（OR）为CR和PR总合。疗效标准参照文献[3]：CR：①骨髓中原始粒细胞≤5%，红细胞及巨核细胞系正常；②临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；③外周血中无白血病细胞，中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女及儿童）。PR：①骨髓中原始粒细胞>5%而≤20%；②临床或血象中有一项未达到完全缓解标准。NR：①骨髓中原始粒细胞>20%；②骨髓外白血病细胞浸润。不良反应参照WHO化疗药物不良反应标准分级，分为0～4级。早期死亡为化疗后4周内死亡。

1.5 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行数据统计与分析，计数资料采用χ2检验（样本<40时用Fishers确切概率法）；计量资料采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

临床疗效按总疗效、复发组疗效、难治组疗效分别统计。改良FLAG组与CAG组在总疗效及复发组疗效方面无论是CR还是OR比较均无统计学差异（P>0.05）。但对于难治组患者，改良FLAG组与CAG组患者的CR及OR比较均有统计学差异（P<0.05），改良FLAG方案疗效优于CAG方案（表2）。

2.2 不良反应

2.2.1 血液学不良反应 骨髓抑制为主要血液学不良反应，两组患者4度骨髓抑制的发生率差异无统计学意义（P>0.05）。改良FLAG组与CAG组患者的粒缺（中性粒细胞<0.5×109/L）持续中位时间和血小板减少（血小板<20×109/L）持续中位时间差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者出血发生率差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。不良反应多为皮肤黏膜出血，两组均无咯血、呕血等重度出血。

2.2.2 感染 肺部感染、败血症为两组患者化疗后骨髓抑制期的主要感染并发症。另改良FLAG组有2例肠道感染，1例肝脓肿，1例肛周脓肿；CAG组有1例结核感染，1例肛周脓肿，两组患者感染发生率差异无统计学意义（P>0.05）。仅改良FLAG组有1例患者因严重骨髓抑制、感染性休克出现早期死亡。

2.2.3 其他不良反应 化疗期间改良FLAG组有5例、CAG组有4例出现肝功能损害，为胆红素或转氨酶轻至中度升高，在护肝治疗后均恢复正常。两组各有3例患者出现心脏毒性，表现为胸闷、心悸、心电图ST段下移、阵发性室上性心动过速、阵发性房颤，予以吸氧、护心，维拉帕米、胺碘酮等纠正心律失常等治疗后好转。两组患者呕吐、心脏毒性、肝毒性发生率差异无统计学差异（P>0.05）（表3）。

3 讨论

化疗是急性白血病最基本的治疗手段，近年来，随着化疗方案的更新、优化，初治AML的化疗效果显著，缓解率高，但复发难治性AML的治疗是困扰临床医师的难题。异基因造血干细胞移植是治疗复发难治性AML的主要方法，在此之前的再诱导缓解化疗是决定患者能否移植及能否取得好的移植效果的重要基础。然而，迄今为止，复发难治性AML尚无理想的化疗方案。近年来，含有粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的预激化疗方案给复发难治性AML患者的治疗提供新的方法，取得较好的疗效。G-CSF通过促使G0期白血病细胞进入增殖周期，使S期细胞数量增加，增加周期特异性化疗药物如阿糖胞苷的细胞毒性作用，提高化疗药物的抗白血病效果。而G-CSF受体高表达于AML的幼稚细胞内，在化疗方案中加入G-CSF，可增强化疗药物对AML的杀伤作用；另外，G-CSF还可以通过刺激中性粒细胞的生长恢复，缩短化疗后粒细胞缺乏时间，减少感染等并发症。目前临床上用于治疗难治复发性AML的主要预激治疗方案有CAG、FLAG、CLAG、HAG方案等[2]。endprint

最早应用于复发难治性AML的预激方案是CAG方案，此方案由小剂量阿糖胞苷、阿克拉霉素及G-CSF组成。阿糖胞苷是作用于细胞周期S期的特异性药物，其疗效依赖于细胞内活性成分Ara-CTP的浓度，体外药物实验证明，G-CSF能有效增强Ara-c对白血病细胞的诱导凋亡及分化作用[4]。阿克拉霉素是蒽环类制剂，在低浓度时对白血病细胞具有诱导分化作用[5]。阿克拉霉素是细胞周期非特异性药物，而阿糖胞苷是细胞周期特异性药物，因此小剂量联合应用可增加疗效。1995年，日本学者Yamada K等[6]应用CAG方案治疗难治复发性AML，疗效显著，CR率高达83%。此后CAG方案被广泛应用于难治复发性AML及老年AML患者，多项研究表明，其疗效优于常规化疗及大剂量化疗，缓解率达50%左右，且病人不良反应较少，耐受性好[7]。研究进一步证明：使用CAG预激方案治疗后的患者无病生存期显著长于未使用CAG方案的对照组[8]。但CAG方案对部分白细胞高、骨髓增生活跃的复发难治性AML疗效欠佳。本研究CAG组31例复发难治性AML患者中，CR率51.6%，总有效率61.3%，疗效与国内外报道的CAG方案相当。

氟达拉滨是第二代嘌呤核苷类似物，通过抑制白血病细胞的核酸和蛋白质合成，从而抑制白血病细胞的生长；氟达拉滨能够增加Ara-CTP的集聚，因此与阿糖胞苷具有协同抗肿瘤作用；而G-CSF通过动员G0期细胞进入S期，增强白血病细胞对氟达拉滨和阿糖胞苷的敏感性。因此，由氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF三药联合组成的FLAG方案在复发难治性AML的治疗中疗效显著。研究表明[9-12]：FLAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的缓解率可达到50%～80%。但是传统的FLAG方案骨髓抑制较重，使用该方案后并发严重感染的概率升高，甚至导致患者死亡。Lee SR等[13]使用FLAG方案治疗的61例复发难治性AML患者CR率达47.5%，但是其骨髓抑制重，部分患者合并重症感染，治疗相关死亡（TRM）率达到11.4%。如何在保证FLAG方案显著疗效的前提下减少其不良反应，FLAG的严重不良反应主要源于其大剂量阿糖胞苷的使用。然而，对于大剂量阿糖胞苷治疗复发难治性AML的疗效也存在争议，有研究显示，相对于其严重的毒副作用，大剂量阿糖胞苷并不能显著增加疗效[14]。因此有学者将FLAG方案中的大剂量阿糖胞苷[Ara-c 2 g/（m2·d）]改为中剂量阿糖胞苷[Ara-c 1 g/（m2·d）]，组成改良FLAG方案。国内一项多中心试验对改良FLAG方案进行有益探索[15]，研究者将传统FLAG方案[Ara-c 2 g/（m2·d）]与改良FLAG方案[Ara-c 1 g/（m2·d）]进行比较，发现改良FLAG方案的CR率为47.62%，传统FLAG方案的CR率为50%，TRM率分别为3.57%和10.34%，改良FLAG方案与传统FLAG方案疗效相当，但不良反应较传统FLAG方案减少。本研究应用改良FLAG方案治疗25例复发难治性AML患者，CR为64.0%，TRM为4.0%，疗效与国内外报道的传统FLAG方案相当。但严重不良反应发生率明显降低，进一步证实改良FLAG方案在减少严重不良反应的同时也保留传统FLAG方案的显著临床疗效。

基于以往的研究显示改良FLAG方案和CAG方案对复发难治性AML均切实有效，且都为含G-CSF的预激方案，我们对两者的疗效与不良反应进行对比研究。研究表明，对于复发难治性AML，改良FLAG方案与CAG方案疗效相当。但是对于难治组患者，改良FLAG组CR率达64.7%，总有效率70.6%；而CAG组CR率仅为23.5%，总有效率41.2%，改良FLAG组疗效优于CAG组，为临床上难治复发性AML患者在化疗方案的选择上提供了依据。

在不良反应方面，两组患者4度骨髓抑制发生率均比较高，但在强力抗感染和积极支持治疗下，大部分患者均能安全度过骨髓抑制期，仅改良FLAG组1例患者因感染性休克出现早期死亡。两组患者的感染发生率和出血发生率无明显差异，同时两组患者均未出现心脏、肝脏等方面的严重不良反应，耐受性良好。

通过上述的临床研究证明，改良FLAG方案和CAG方案在治疗复发难治性AML均有较好的疗效，两组的不良反应均较小，患者耐受性良好。但對于难治性AML患者，改良FLAG方案较CAG方案疗效更佳。当然，本研究病例数较少，应进一步扩大病例进行深入研究，为复发难治性AML的治疗进行有益探索。

[参考文献]

[1] Fiegl M，Unterhalt M，Kern W，et al.Chemomodulation of sequential high-dose cytarabine by fludarabine in relapsed or refractory acute myeloid leukemia：A randomized trial of the AML CG[J].Leukemia，2014，28（5）：1001-1007.

[2] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.复发难治性急性髓系白血病中国诊疗指南（2017年版）[J].中华血液学杂志，2017，38（3）：183-184.

[3] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：131-134.

[4] Bai A，Kojima H，Hori M，et al.Priming with G-CSF effectively enhance low-dose Ara-C-induced in vivo apoptosis in myemoid leukemia cells[J]. Exp Hematol，1999， 27（2）：259-265.

[5] Akashi K，Eto T，Shibuya T，et al.Aclarubicin induces differentiation of leukemic progenitors in myelodysplastic syndrome cooperating with granulocyte colony-stimulating factor[J].Leuk Res，2000，24（3）：243-248.endprint

[6] Yamada K，Furusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：A pilot study[J].Leukemia，1995，9（1）：10-14.

[7] Zhang X，Li Y，Zhang Y，et al.Etoposide in combination with low-dose CAG（cytarabine，aclarubicin，G-CSF）for the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia：A multicenter randomized control trial in southwest China[J].Leuk Res，2013，37（6）：657-664.

[8] Zhu HH，Jiang H，Jiang B，et al.Cytarabine，aclarubicin and granulocyte colony-stimulating factor regimen represents an effective and safe salvage regimen for patients with acute myeloid leukemia refractory to first course of induction chemotherapy[J]. Leuk Lymphoma，2013，54（11）：2452-2457.

[9] Camera A，Rinaldi CR，Palmieri S，et al.Sequential continuous infusion of fludarabine and eytarabine associated with liposomal daunorubicin（Dauno Xome）（FLAD） in primary refractory or relapsed adult acute myeloid leukemia patients[J]. Ann Hematol，2009，88（2）：151-158.

[10] Borthakur G，Kantarjian H，Wang X，et al.Treatment of core-binding-factor in acute myelogenous leukemia with fludarabine，cytarabine，and granulocyte colony-stimulating factor results in improved event-flee survival[J].Cancer，2008，113（11）：3181-3185.

[11] 沈志祥.FLAG方案治疗复发、难治性急性髓系白血病[J].中华血液学杂志，2011，32（1）：1-3.

[12] 黄晓军，路瑾，陆道培.氟达拉滨為主方案治疗难治复发急性白血病[J].中华内科杂志，2003，42（6）：417-419.

[13] Lee SR，Yang DH，Ahn JS，et al.The clinical outcome of FLAG chemotherapy without idarubicin in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia[J].J Korean Med Sci，2009，24（3）：498-503.

[14] Bradstock KF，Matthews JP，Lowenthal RM，et al.A randomized trial of high-versus conventional-dose cytarabine in consolidation chemotherapy for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing high-dose cytarabine[J]. Blood，2005， 105（2）：481-488.

[15] 李军民.改良剂量的FLAG方案在复发或难治的急性髓系白血病治疗中的疗效及安全性研究：一项中国多中心随机对照临床研究中期报告[G]//中华医学会血液学分会.第十一届全国白血病淋巴瘤会议论文，天津，2011：171.

（收稿日期：2017-10-25）endprint