生物可吸收冠状动脉支架发展现状及临床前评价

【作　者】柯林楠，黄元礼，刘丽，段晓杰，冯晓明，王春仁

中国食品药品检定研究院，北京市，102629

根据世界卫生组织（WHO）报道，心血管疾病已成为全球头号致死因素，每年死于心血管疾病的人数多于任何其它疾病/事故。WHO估计在2012年有1 750万人死于心血管疾病，占全球死亡人数的31%，其中740万人死于冠心病，670万人死于中风[1]。目前心血管疾病的治疗方法主要包括药物治疗，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）等。

1　生物可吸收冠状动脉支架概况

PCI治疗目前已成为治疗心血管狭窄的主要手段。自1977年Andreas Gruentzig首例手术成功以来，PCI技术不断进步，先后经历了球囊血管成形术到血管内壁支架。 四十年来，支架经历了以下几类产品的研发。

1.1　金属裸支架（Bare Metal Stent，BMS）

金属的延展性和支撑性构成了维持支架物理性扩张的基础。但是金属作为异物留在人体内，对患处长期刺激，导致血管壁炎症，内膜增生，最终导致血管再狭窄和和血栓[2]。同时病人需要给予长期抗血小板治疗。

1.2　药物洗脱支架(Drug-eluting Stent，DES)

针对血管再狭窄问题，国内外开始将紫杉醇、雷帕霉素等抑制细胞增殖的药物涂覆于金属支架上，抑制内膜增生，防止再狭窄的发生，降低血管再狭窄率[3]。但是，DES延迟血管内皮化，造成支架晚期血栓，在植入DES的病人中，发生远期血栓的概率每年是0.53%，而4年内发生血栓的概率增长到3%[4-5]，对人体健康造成潜在的风险不容忽视。虽然DES解决了再狭窄问题，但是当支架原位的血管再发生狭窄时，原有的支架内部难以展开新的支架，为二次手术带来障碍。

1.3　生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaあold，BVS）

根据研究报道，血管再狭窄一般发生在DES支架介入手术后的3～6个月，6个月后病变进展缓慢或停止，1年后少有再狭窄发生[6]。支架一方面可作为动脉重塑过程的短暂支撑，保持血管壁通畅，另外释放的药物可防止早期血栓形成及新生内膜增生，降低再狭窄发生率。但金属支架本身为不可降解材料，经长时间腐蚀，脱落的碎屑形成晚期血栓，对患者造成严重影响[7]。为了解决DES的问题，BVS设计出来，即BVS在完成血管重建后，通过代谢成对人体无害的物质逐渐排出体外，不会作为异物永久存在于体内。

2　生物可吸收冠状动脉支架研发及市场

2.1　用于制备生物可吸收支架的材料

2.1.1可降解聚合物材料

脂肪族聚酯是研究最多、应用最广的聚合物材料，如聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）、聚ε-己内酯（PCL）、聚丁酸-戊酸酯（PHBV）及它们的共聚物等[8]。生产厂家一般选择美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准用于医疗上使用的可降解聚合物材料，多选用聚乳酸类材料，聚乳酸具有良好的生物相容性、机械性能和降解性能，在体内通过酯键的水解，聚合物局部链断裂成10～40 μm的片断，能被细胞吞噬并代谢成乳酸、二氧化碳和水，这些代谢产物可以被人体完全吸收[9]。同时，聚乳酸的乳酸单体分为左旋（-L）乳酸和右旋（-D）乳酸两种。左旋（-L）聚乳酸结晶度高，降解慢，强度高，它的降解时间为两年[10]。加入右旋（-D）乳酸后，通过调节它们的比例，改变材料的结晶度，从而改变其降解时间[11]。

2.1.2可降解金属材料

镁、铁、锌及它们的合金在体内通过腐蚀过程降解，由于它们都是身体必须元素，它的降解不会给身体带来产生毒性。纯镁性质非常活泼，且机械性能差，不适于心血管方面的应用。

2.2　生物可吸收冠状动脉支架全球商品化情况

目前在全球范围已开展临床研究的BVS包括Abbott支架（雅培公司，美国）、Igaki-Tamai支架（Igaki公司，日本）、ART 18Z支架（ART公司，法国）、Xinsorb 支架（华安生物技术公司，中国）等，其设计基本为可降解支架材料，涂覆抗细胞增殖的药物，它们在体内的吸收时间不等[9]。

2016年7月， FDA批准了第一个生物可吸收心血管支架——雅培公司的Absorb GT1生物可吸收心血管支架系统上市[12]。雅培公司的Absorb GT1是目前唯一获得美国、欧洲上市许可的生物可吸收支架。国内公司追随其后，加强研发。截止到2017年5月17日，国内已有7家企业，包括山东华安公司，上海微创公司等获了得国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）创新医疗器械审评。除了可吸收高分子支架，可吸收金属支架也是目前研究的主要方向。相对于聚乳酸支架，可吸收金属支架的机械性能更好。德国百多力（Biotronic）公司的可吸收镁合金支架是目前唯一一个在做临床试验的金属可吸收支架，临床试验显示了该支架的有效性。

尽管临床数据已显示了BVS的安全性和有效性，但是它还是存在着很多问题不容忽视：

（1）相较于金属支架所用的316L不锈钢或钴铬合金，聚乳酸的弹性模量较低，如不锈钢316L的弹性模量为190 GPa，铬合金L605为243 GPa，而PLLA的仅为2.8～4.0 GPa[13-15]，弹性模量的大小与径向支撑力密切相关，弹性模量小就意味着径向支撑力小，支架容易断裂。聚乳酸支架为了获得足够的径向支撑力，就需要增加支架壁厚，不适用于狭窄的血管，同时也会影响支架的输送性能。

（2）聚乳酸具有良好的组织相容性，其主要降解产物乳酸，在低浓度时，它有助于内皮细胞生长，但浓度较高时，易引发炎症反应，抑制细胞生长[16]。

（3）可吸收镁合金支架存在降解速度过快的问题，4～12个月内基本降解完全，血管过早地失去支撑作用，容易引起负型重建，导致再狭窄[17]。镁化学性质极为活泼，在体液中反应生成氢气，会聚集在晶界和位错原有的微隙内，形成局部高压，引发材料的脆性断裂，同时生成的氢氧根会导致局部pH值的上升而抑制细胞生长[18]。为了解决纯镁机械性能不足的问题，目前主要通过与钙、锌、锆、锶、铝及稀土元素等元素合金化，添加涂层和表面改性等方法[19-20]来改善纯镁的性能。与永久植入物不同，在可吸收金属材料腐蚀的过程中，材料本身的元素会随之释放出来，它们是否会对机体产生不良反应，还需要大量的研究资料证明其安全性和有效性。

（4）铁作为本身易腐蚀的金属材料，与镁相比，铁基材料的力学性能更加接近于316L不锈钢，如纯铁的弹性模量为211 GPa[21]，镁合金为44 GPa[22]，316L不锈钢为190 GPa[13]，纯铁的径向支撑强度较好，利于支架植入和球囊扩张。但是，纯铁在体内腐蚀速率较慢。另外，在常温下纯铁具有铁磁性，从而对磁共振成像（MRI）等仪器的兼容性较差。目前主要通过合金化[23]，改变加工和处理方式[24-25]，来改善纯铁材料的机械性能、腐蚀性能和铁磁性。与镁合金一样，加入的其它金属元素的析出是否会产生机体的毒性，还需要深入的研究。

（5）聚乳酸支架和镁合金支架均存在X射线显影能力不佳的问题[26-27]，在没有标记物的情况下，导致血管造影检查困难，增加随访时支架定位的难度。

3　生物可吸收冠状动脉支架质量控制要点及值得关注的问题

3.1　生物可吸收冠状动脉支架标准情况

为了评价生物可吸收支架的安全性和初步的有效性，应在开展临床试验前进行支架性能测试、动物试验研究以及产品在体内降解特性等评价。对于可吸收支架临床前评价，国际标准目前有ISO/TS 17137ü2014[28]，ISO/TR 37137ü2014[29]。目前在我国尚无生物可吸收支架的临床前测试和评价相关标准。国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心发布了《全降解冠状动脉药物洗脱支架动物试验审评原则》和《全降解冠状动脉药物洗脱支架临床试验审评原则》两个指导原则征求意见稿，这两个指导原则主要针对高分子材料制备的全降解冠状动脉药物洗脱支架[30]。

3.2　生物可吸收冠状动脉支架临床前评价

3.2.1支架及输送系统各部分理化性能

目前生物可吸收支架的测试主要参考药物洗脱支架为平台的相关标准进行。支架及输送系统各部分理化性能技术指标主要依据YY/T 0663.2ü2016[31]确定相关项目，包括：材质方面如材质表征、尺寸、力学性能、耐腐蚀性、可视性、磁共振成像（MRI）相容性、高分子聚合物分子量及分子量分布；药物方面如药物定性、定量、洗脱量等；还有微粒，体外降解/降解产物/杂质等。具体的检验方法按照相关国家标准，医疗器械行业标准及企业技术要求进行检测。

3.2.2生物相容性

依据GB/T 16886. 1[32]选择生物可吸收支架的生物学评价试验。为了客观地评价可吸收支架系统中各组成部分的安全性，对各组成部分（不含支架的输送系统，含药支架，不含药的支架材料）的生物相容性分开进行评价。另外由于涂层中含有药物活性成分，会影响评价结果，带药物涂层的支架单独进行评价。各部分包括：细胞毒性、致敏、刺激或者皮内刺激试验、急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入和血液相容性。

3.2.3动物实验

由于猪的血管尺寸、解剖学特征、新生内膜生长与人体冠状动脉相近，对于血管支架的动物实验，选择猪作为模型动物进行研究，评价体内药物代谢模型，支架的降解规律、机械性能及对生物安全性的影响。在选定时间点，可采用必要的影像学研究手段，如定量冠脉造影（QCA）、光学相干断层扫描（OCT）、血管内超声（IVUS）等对体内降解性能进行评估。组织病理学检查评价同组织的相容性及组织反应。测试支架的重均分子量，质量损失以及分子量分散系数等，评价支架的体内降解性能。

3.3　值得关注的问题

由于目前尚无针对生物可吸收支架的标准，测试主要参考药物洗脱支架为平台的相关标准进行。鉴于生物可吸收支架材料本身的特殊性，在体内发生降解，降解产物最终被机体/细胞吸收，与传统的永久植入物存在很大的不同。GB/T 16886系列标准中有的标准未考虑材料在降解中引发的变化，如pH、渗透压、降解产物等改变对生物学评价试验的影响，所以有必要针对可吸收植入器械，研究适宜的评价标准。可吸收金属材料的腐蚀过程受到体内环境（如溶质离子、pH、蛋白质等）的影响，目前的研究显示[33]可吸收金属植入物在体内、体外降解速率不同，且体内外数据不具有相关性，体外腐蚀速率远远大于体内，所以目前体外的数据无法评估体内实际情况。为了更有效地评估生物可吸收金属支架的安全性，对体外腐蚀测试参数及系统的研究是有必要的，模拟血管内环境，建立合适的评估模型。

4　展望

目前国家对心血管支架等高价值医疗器械加强支持，出台了多部相关政策，如发改委将心脑血管支架列入战略新兴产业重点产品指导目录。国务院《中国制造2025》将全降解血管支架等高值耗材列入发展重点。科技部近三年来的重大专项也将心血管支架的研发及产业化、标准化列入其中。相信在未来几年内，我国支架企业必将加快研发及管理能力，推出更多的新产品，在医疗器械市场上呈现良好的表现。在扶持产业发展的同时，如何有效控制和监管这类医疗器械产品的安全性和有效性，是监管部门管理工作的主要工作目标。FDA在2017年报道了雅培公司的生物可吸收支架Absorb GT1不良反应事件，并将继续关注其安全性[34]。针对心血管领域快速发展的现状及临床中出现的问题，相关评价标准滞后及缺失的问题，有关部门应着眼开发先进有效的检验技术和评价方法，并将它们转化为标准，提升我国政府的科学监管能力，促进我国医疗器械产业健康发展，维护公众用械安全。

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