3D打印医疗器械相关软件监管探讨

【作　者】朱颖峰，郑海音

1 上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海市，200020

2 上海市中医医院，上海市，200071

0　引言

3D打印即增材制造技术(Additive Manufacturing)，出现在20世纪80年代，随着计算机技术和材料技术的快速发展，3D打印正在不断地走向成熟。3D打印因其可以直接将3D设计模型转化为现实产品的特点，适宜制造小批量定制化的产品，相较于传统制造方式，它更适合处理具有个体化差异的医疗需求，因而在医疗行业中备受关注。从一些报道和技术交流等方面可知，3D打印应用于医疗研究和实践，已经有不少成功案例。如：制造手术规划模型、定制化的手术导板、3D打印助听器外壳、直接3D打印义齿、定制牙齿矫形器、标准化植入物、个性化植入物、定制化假肢等应用[1]。

3D打印在医疗实践上的优势，促使其在医疗器械行业中的快速发展。但由于和传统生产方式相比存在较大的差异，与3D打印相关的定制类产品的监管方式尚无具体规定，这些问题仍在不断加以深入探索[2]。目前，已有一些较为具体的问题，如，3D打印医疗产品相关的软件是否需要注册，所应用的软件是否需要监管等疑问也越来越多，相关问题亟待解决。

本文尝试从3D打印产品生产过程的角度，对3D打印的设计和质量控制中涉及的相关软件进行梳理，并探讨用于医疗器械生产的3D打印相关软件的监管问题。

本文的讨论过程中涉及的大部分知识、经验来自相对较易获取且比较成熟的熔融沉积成型（Fused Deposition Modeling, FDM），立体光固化成型（Stereo Lithography Apparatus, SLA），数字光处理（Digital Light Processing, DLP）等技术的应用实践，信息获取的广度和深度仍有一定的局限性。

1　3D打印生产过程及相关软件

目前较为常见的3D打印生产，其大致的工作流程可分为3D模型设计、打印成形、后处理三大过程，每个过程相互联系又互相制约，且涉及不同的硬件、软件，及不同知识、技能的参与者。下文分别描述各个过程及软件的作用。

1.1　3D模型设计过程

3D模型设计是3D打印的基础。3D模型生成的主要方式分为正向设计和逆向工程两种。

正向设计使用三维设计软件进行， 这是3D打印应用最广泛的数据来源。通常正向设计基于具体的图纸或参数，一般适用于制造领域和工业设计。用于批量制造的零部件通常采用正向设计。使用较多的三维设计软件主要有AutoCAD、ProE、 UG[3]等。可以看出，正向设计数据的生成，软件主要发挥工具的作用，用于支持设计者更高效地完成设计任务。

逆向工程则是将三维实体目标通过相关的数据采集转变为数字模型，并在此基础上进行后续加工。医疗行业由定制化需求进行的3D打印则更多地采用逆向工程。逆向工程主要包括：数据采集、数据处理、三维重建。数据采集来源于医疗机构的医学影像设备的影像，如，保存为DICOM（Digital Imaging and Communications in Medicine）格式的磁共振或CT影像，及齿科扫描仪影像等。经采集后的CT、MRI等数据一般需要进行滤波以去除图像中的噪声，并运用图像分割技术和边缘检测技术提取出所需的组织。虽然关于图像分割的算法琳琅满目，但不同的算法适用于不同的情况。目前适用于多种情况的通用图像的分割算法依然难觅[4]。在获取边缘信息，提取出目标轮廓后，利用插值曲线或点云等算法对图像进行三维建模。基于医疗需求，还需对三维模型进行后续编辑（挖孔、开槽、切割、平滑等操作），生成最终可用于加工的3D模型（STL、OBJ等格式的数据）。在数据处理和三维重建、编辑过程中所使用的软件可能整合了多种功能的单一软件，也可能由不同的软件分别完成。

上述工作完成后，其3D模型可能并不是一个所见即所得的可打印的数字模型。一个数字模型，要在3D打印机上完成打印，并满足临床所需用途，还须满足可成型的要求，预期的打印件还要具有足够强度。可成型要求通过满足符合特定设备的设计打印规范来完成。设计打印规范通常由打印机生产商给出。如采用SLA技术的Formlab公司，就给出了其3D模型的基础设计必须服从其设计规范。如：在form2型3D打印机上采用透明光固化树脂，100 μm的切片厚度条件下，规定有最小有支撑壁厚最小无支撑壁厚最大无支撑悬空长度最小无支撑悬空角度最大水平桥接尺寸最小垂直立柱高度最小开槽尺寸最小空隙最小孔径等一系列具体的详细的设计规范和尺寸要求。不遵循打印规范的打印任务，很可能导致打印缺陷，甚至打印失败。此外，不同的材料及层厚的最终效果也可能不同。打印件的强度则需要结合目标产品工作的环境、工况和打印材料的强度进行考虑。由于3D打印规范及材料强度信息由3D打印机生产商和耗材供应商提供，这部分信息通常不包含在逆向工程软件中，需要由设计者进行设计考量或获取相关信息后将3D模型导出至分析软件进行计算。如Mimics软件提供了模块，用于导出数字模型至有限元分析的软件。在分析软件中，具体的材质赋值、加载条件和边界设定等工作仍然需由操作者完成[5]。

在完成上述过程后，最终输出的3D模型必须是封闭的、成流型（manifold）的几何构型。仍包含局部有破损面，或法线反转的三角面等缺陷的3D模型则会在3D打印中产生错误，形成空腔等局部缺陷，严重时甚至造成打印整体失败。此时，需通过3D打印检查软件进行错误检测和修复，也有部分3D打印机配套的切片软件集成了修复功能，由于修复算法的不同，最终用于打印的3D模型，需要进行确认。在破损情况严重时，则有必要返回设计阶段，进行人工的返工修复。

原始数据经过多轮的加工和转换后，一个完整可用的3D模型设计过程大致完成。作为3D打印最为基础的过程，3D模型在生成的过程中，为完成各个阶段的特定任务，由具备相关知识和技能的专业人员通过将多种用途的软件功能有机结合，方可完成设计。

1.2　打印成型过程

完成了设计过程后，3D数字模型将在3D打印成形过程中，把虚拟物体转化为现实中的实体。打印成形过程需要使用到切片、摆位、支撑、监视等软件来解决这个过程中的具体问题，举例如下。

切片软件与参数设置：3D打印的工作方式是逐层打印，因此首先需要将数字模型切分为若干层，并对每一层规划打印路径。与切片相关的参数设置影响着3D打印成品的方方面面。打印参数一般具有开放可调式和封闭控制式。开放可调式可见于大部分FDM的3D打印机，相关参数，如打印速度、打印层厚、打印温度、打印填充率等，均对打印结果（如：是否成形、表面粗糙度、机械强度）有着重要的影响。封闭控制式则多见于SLA等系统，打印机需使用指定的耗材，从而实现了参数的相对固化，减少了人为设置带来的影响，缺点则是灵活性受到限制，且耗材昂贵。用于设置这些相关参数的软件通常为切片软件以及部分打印机的固件。

各向异性的影响：同样由于3D打印的工作方式的影响，3D打印件的组织结构和强度表现为各向异性。堆积方向（Z轴）的机械强度要弱于成形平面（XY平面）的强度。因而，决定3D打印件的成形方向（一般称为摆位）应根据打印件所涉及的负载方向进行优化。由于人工摆位及参数设置等工艺参数的选择带有较强的主观性，依赖于操作人员的素质，一些软件已尝试应用多种方式，包括以人工智能的方式，对成形方向、切片厚度进行优化。

支撑结构：打印件上的悬空部分，必须依靠支撑结构才能防止局部变形或因强度不足等因素导致的脱落。虽然合理的摆位设计可以避免一些悬空现象，但支撑结构在某些情况下仍是无法避免的，如：FDM打印时与打印堆积方向夹角超过一定角度的悬空结构。SLA打印机因成形技术限制也推荐添加支撑结构。支撑虽然使得打印成功率变得更高，但支撑结构在打印完成后，需要去除。去除支撑需要人工进行，非常费时费力，设计不佳的支撑会难以去除；操作时力度把握不好也容易损伤打印件；过多的支撑会在去除后留下粗糙的表面，使得后处理工艺繁琐。支撑结构的生成也具有两种方式：一种是在设计3D模型时（在模型设计阶段）手动进行添加，由于受人为因素的影响，支撑添加的质量取决于设备操作人员的经验和责任心，且有时手动添加支撑也与打印时的参数有关，需要相当的经验；另一种是支撑自动生成技术。相较于手动添加支撑，自动添加支撑更为简单，一些软件也提供了参数化的控制。自动支撑设计可以由专门的具有支撑设计功能的软件进行，也可以集成在切片软件中，但对于复杂模型，自动化技术仍然需要手工添加进行补充。

打印机固件：打印机固件由打印机制造商开发，可以视为打印机的一部分，控制着打印机的输入输出、用户交互、数据处理和硬件动作。切片完成的数字模型，输入打印机后由固件转化为具体的制造过程。

一致性控制：影响3D打印质量的另一个重要方面是打印的一致性问题。基于3D打印的复杂性，会有众多因素影响打印的最终结果，如果某些因素偏差较大，则容易形成打印缺陷。以SLA打印为例，有打印环境，打印机激光功率的波动，激光光路改变的影响（造成这种影响可能由于硬件，也可能由于树脂槽中的残留固化树脂，光路有划痕、灰尘），光固化树脂本身的特性等因素。FDM打印设备则有设备本身的机械误差，打印材料的不同，打印温度的不同，打印件的局部散热差异等因素。这些因素的变化使得即使采用同一3D模型，同样参数生成的打印任务，在不同批次的同一打印位置，同一批次的不同打印位置均可能造成不同的打印结果，工艺的重复性难以确保。这也是越来越多的3D打印设备制造商在打印机中增加自动监控系统模块的原因。监控系统通过严密监控过程中的打印状态，及时发现打印中的缺陷，来改善打印质量。

1.3　后处理过程

受到材料、工艺、设备等多方面的限制，3D打印技术仍需由其他加工方式作为后期的补充。如打印纹理的弱化，去除支撑、清洗表面残留、二次固化、表面抛光等，不同的打印技术需要的后处理过程不尽相同。该过程中目前软件的介入较少，但随着3D打印制造商配套产品的发展，也有用于自动后处理的设备，如自动取件、全自动清洗、全自动二次固化等，其原理也是参数化的自动工作过程。

1.4　小结

上文通过对3D打印从原始数据到完成打印生产的全过程进行了梳理。该过程覆盖了三维设计软件、逆向工程软件、模型编辑软件、强度分析软件、模型修复软件、三维切片软件、支撑生成软件、摆位软件、打印机固件、打印监控软件及后处理设备软件。从软件功能来看，与医疗目的直接相关的是设计环节的三维设计软件、逆向工程软件、模型编辑软件、强度分析软件。而涉及产品质量的软件则包括了上述过程中所有的软件，因为任一环节的问题，均会对3D打印最终产品造成影响。

2　关于监管的讨论与建议

2.1　符合医疗器械定义的3D打印软件须进行注册

医疗器械的产品注册是医疗器械法规的强制要求。根据医疗器械监督管理条例，医疗器械注册管理办法的相关规定。医疗器械应根据其风险进行分类，并实施注册管理。用于制造3D打印医疗器械的3D软件是否需要进行注册管理可根据《医疗器械监督管理条例》对医疗器械定义进行判断。医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是：疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；生命的支持或者维持；妊娠控制；通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。

从上述定义出发，我们可以结合3D打印软件的上述特点，逐一进行考量。从作用机制来看，3D打印软件通过间接方式作用于人体；从作用方式来看，3D打印最终产品主要的作用方式，如导板、义齿、植入物等，均是通过物理方式获得所需效果；从预期用途来看，用于具体医疗用途的，建议视为医疗器械。而设计为通用目的的软件（如，正向设计软件），由于并非针对医疗功能而设计，这类软件的设计结果与软件本身之间没有必然的联系，则不建议作为医疗器械管理。

医疗器械的软件注册由软件的生产商进行申请，需满足《医疗器械注册管理办法》的规定及相应的技术指导原则。并在上市后履行不良事件报告等上市后监督等监管的要求。

2.2　配置生产过程中使用的软件应有合理性

3D打印医疗器械产品生产的全过程中，相关软件使用者应根据产品的风险，配置生产过程中所采用的软件。不同类型的3D打印产品，对生产工艺、原材料、产品精度、产品强度、表面质量、生产时间、打印成功率及生产成本均有不同要求。如，对产品交付时间有要求的3D打印产品，需要特别考虑3D打印的打印时间和成功率，由此就可能在满足产品要求的基础上，选择成形速度更快，对支撑结构、后处理等有特别优化的软件。而对于产品强度、使用寿命有一定要求的产品（如植入式医疗器械），为了保证产品在生命周期的安全性和有效性，产品质量的稳定性就极为重要。除选择合适的材料，合理的设计外，为了保证打印质量，在打印过程中随时监控打印中可能出现的瑕疵，在后处理过程中采用一致性更好的自动化处理过程，是生产中极为必要的过程。因而，在监管3D打印生产的质量体系时，对软件配置的合理性，有必要加以考虑。

2.3　对用于设计、开发、生产监控的软件，应进行验证

《医疗器械监督管理条例》中关于医疗器械生产章节，规定了从事医疗器械生产活动，应具有与生产的医疗器械相适应生产设备，且医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、生产过程控制等影响医疗器械安全有效的事项作出明确规定。3D打印过程中使用的各类软件作为3D打印医疗器械产品生产中不可或缺的一部分，是生产的必要条件，其作用和影响在前文已有阐述。由于同样具有软件所固有的复杂性，不可见性及可变性的特点。从技术角度，软件的验证，即通过提供客观证据来表明规定的要求已得到满足，是对产品质量的必要保证。目前我国对于医疗器械生产的质量体系控制方面，已发布了YY/T 0287ü2017《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》行业标准。标准在质量管理体系章节4.1.6条明确了组织应将用于质量管理体系的计算机软件应用的确认程序形成文件。在软件首次使用前应对软件应用进行确认，适当时，软件或其应用更改后也应对软件应用进行确认”，“软件确认和再确认的特定方法和活动应与软件使用的有关风险相适应”。在7.6条监视和测量设备的控制也提出了相类似的要求。

在具体操作方面，则可以借鉴美国FDA所发布的软件相关的指导原则《General Principles of Software Validation; Final Guidance forIndustry and FDA Staff》。该指导原则在对用于设计、开发、生产、质控的软件提出了确保其准确、可靠、一致的预期性能要求。同时，该指导原则也考虑到了设计、生产时使用的软件类产品往往是货架产品（oあ-the-shelf，OTS），软件开发者的验证资料往往是无法获得的事实，根据产品的风险，在必要的验证信息不可从供应商获得时，医疗器械的制造商可通过进行充分的系统级黑盒测试以证实软件满足生产的需求和预期用途。这一要求从目前来看，也较为适用于尚在发展中的3D打印软件的现状。当然，需要指出的是，许多情况应用黑盒测试是不够的。生产者仍应根据产品的风险，寻求供应商的信息支持，或考虑寻找合适的替代方案。

3　结语

3D打印技术给医疗领域带来了革新，也对监管者提出了新的问题。随着各类软件集成度的提高，3D打印软件在生产中或将不仅仅是功能单一的工具，发挥文件转换桥梁的作用，其发展方向很可能是对某一问题的整体解决方案。对于这样一个新生事物，我们应更具体地研究其特点，进行合理、适度监管，以保证其健康、有效发展。

[1] 高晓波, 汪良环, 刘惠惠. 3D打印技术在医疗行业中的主要应用[J]. 智慧健康, 2017, 3(1): 5-8.

[2] 闵玥, 刘斌. 美国定制类医疗器械监管模式介绍与思考[J]. 中国医疗器械杂志, 2017, 41(1): 43-47.

[3] 郑少京, 吕志强. 主导3D打印技术的关键-3D建模[J]. 办公自动化(学术版), 2015(14): 61-62.

[4]马树超. 基于CT图像的三维重建算法的研究和应用[D]. 济南：山东大学, 2016.

[5] 王磊, 严枫. DICOM数据用于3D打印的方法研究及实现[J]. 中国医疗设备, 2015, 30 (7): 79-81.