实体器官移植供者来源感染

王飞飞，屠振华（.浙江大学医学院附属第一医院，重症监护室，浙江 杭州30003； 2.浙江大学医学院附属第一医院，人体器官捐献与移植协调办公室，浙江杭州 30003；3.浙江大学医学院附属第一医院，肝胆胰外科肝移植中心，浙江杭州 30003

器官移植是目前治疗终末期器官疾病的首选方法［1］。随着外科技术的发展、免疫抑制剂的应用及感染预防手段的进步，器官移植后的并发症及病死率明显降低。同时，器官的供需矛盾日益突出，采用具有潜在感染风险的供者成为扩大器官来源的方式，而由于多种原因某些供者感染直到移植后受者发病才被回溯到［2］。供者来源的感染（donor derived infection，DDI）作为一种少见并发症日益引起从业者的关注，一旦发生，其预后往往欠佳［3］。现就供者来源的感染综述如下。

1 定义及流行病学

通常供者来源的感染可简单分为预期DDI及非预期DDI［4］。预期DDI的发生包括以下必要条件：常规筛查可检测到供者病原体，且该类病原体传播的风险可评估，有相应的预防治疗手段降低或消除风险。如巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV)及乙型病毒性肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等潜在的或慢性感染。非预期DDI的发生包括以下条件：常规筛查不能检测到病原体或检测到的病原体信息捐献前不可用，缺乏常规的药物预防治疗。非预期DDI病原体多样，包括病毒、细菌、真菌及寄生虫等，甚至预期DDI的常见病原体在特定条件下亦可发生非预期DDI。根据国际定义，我们可以把非预期的感染根据对回溯判定的可能性大小进一步分为证实的、很可能的、可能的、不大可能的、排除的及不可评估的几类［5］。

目前有几个系统可以评估供者来源感染性疾病传播的流行病学特征，如法国的Agence de la Biome'decine，美国器官获取和移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network， OPTN ） 下 的疾病传播咨询委员会、意大利DRIN系统、西班牙的跟踪疾病传播研究设施（RESITRA）［6］。基于OPTN 2008-2012年的数据，潜在供者来源疾病（包括肿瘤及感染）传播相关的供者约占所有供体的1.1%，证实很可能与供者来源疾病传播相关的供者占所有供者的0.2%，与之相对，证实很可能与供者来源疾病传播相关的受者占所有受者的0.13%［7］。国内欠缺DDI流行病学资料。国内一中心报道了肝移植术后证实的供者（心脏死亡）来源的细菌感染，受者 DDI的发生率为 4.5%（3/67）［8］，同一中心报道了肾移植术后证实的供者（心脏死亡）来源的细菌及真菌感染，其受者DDI的发生率为4.5%（7/154）［9］，这两篇报道都指出供者来源的感染有着更高的移植器官失功率及病死率。

2 供者来源的细菌感染

一般认为，通过围术期抗菌药物预防，大部分细菌感染可以通过围术期抗菌药物预防治疗避免供者来源的细菌感染发生。然而，有文献报道在肝移植中，即使围术期实施了合适的抗菌药物预防治疗方案，供者来源的细菌感染也可能发生［10］。常规抗菌药物抗细菌治疗方案不能清除供者多重耐药菌的感染。多重耐药菌引起的DDI，包括产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及其他肠杆菌，及耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等，其病死率可达33%［11］。多重耐药菌DDI的高危因素包括：手术史，尤其是开腹手术史，机械通气，重症监护病房（intensive care unit，ICU）治疗时间，广谱抗菌药物使用史，血管活性药物支持，心肺复苏史等［4，11］。对多重耐药细菌DDI的评估和降低风险措施报道较少。以色列移植中心等机构关于多重耐药细菌DDI提出了一些专家意见，如多重耐药菌的供者筛查，已知多重耐药菌定植或感染的供者移植器官的选择，多重耐药菌预防性抗菌药物使用等［12］。Mularoni等［13］对耐碳青霉烯革兰阴性菌定植及感染供者的器官移植受者预后的研究中指出，高危组（供者菌血症或捐献器官细菌感染或定植）中DDI的发生率为28.6%（4/14），而低危组（非捐献器官的定植）则未发生DDI，同时做了高危组内DDI发生病例与其他病例的对比，良好沟通导致的积极有效的受者治疗（7天以上的早期合适的抗菌药物治疗）是避免DDI发生的关键。对于证实的多重耐药菌DDI治疗与其他来源的移植后多重耐药感染类似，包括隔离、病原体分析、环境清理及合理的抗菌药物使用等［14］，积极有效的治疗和管理可能获得较好的预后［15-16］。总之，开放和快速的机构和部门间沟通、根据药敏试验的预防性抗菌药物和细致的感染控制措施是移植后减少供者来源细菌感染危害的合理措施。

结核分枝杆菌是一类特殊细菌。免疫抑制是结核分枝杆菌感染发展为活动性结核病的高危因素，因此，移植病人有较高的结核病发病率［17］。移植患者结核病病因包括3个方面：潜在的结核复发、供者来源及非供者来源的外源获得。供者来源的结核感染在肺移植患者中最多见，也有肝移植及肾移植供者来源的结核感染的报道［18］。移植前后仔细筛查及针对性治疗可以明显减轻及降低供者来源的结核感染引起的显著并发症及病死率，为此Morris等［19］制订了详细的筛查策略、风险分层及针对性治疗方案。此外2016年国内也制定了中国器官移植术后结核病临床诊疗指南。

3 供者来源的病毒感染

目前认为，HBV检测阳性供者可以相对安全的作为器官来源。Huprikar 等［20］制订了HBV阳性供者的器官移植后受者的管理指南，其中根据供者的病毒免疫及感染状态不同、受者的预防接种状态及捐献器官不同，制定了不同的策略，体现了HBV嗜肝特性、免疫接种及抗乙型肝炎病毒治疗重要性。

新型治疗药物的出现及新核酸检测技术的应用为丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）供者开创了新局面。Theodoropoulos等［21］报道了12周的索菲布韦联合西咪匹韦方案成功治疗了肺移植术后供者来源的HCV感染。有研究表明，血清学阳性/核酸阴性（非病毒血症）的HCV供者用于非丙型肝炎受者的肝或肾移植是相对安全的［22-23］。2017年，美国移植学会进一步提出HCV病毒血症供者用于非丙型肝炎受者移植的可能［24］。需要注意的是，即使HCV核酸筛查阴性（非病毒血症），由于病毒隐蔽期的存在及检验本身极低的假阴性可能，可能导致供者来源的HCV感染［25］。

大部分国家由于担心供者来源人类免疫缺陷性病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的发生，将HIV阳性患者排除出潜在器官捐献者范畴。目前研究表明HIV阳性潜在供者可以向HIV阳性受者安全地移植肝脏和肾脏［26-27］。应注意相对罕见，通常不做常规筛查，一旦发生DDI，预后极差的病毒。如狂犬病毒、西尼罗病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒等与动物相关，表现为神经系统症状或脑炎的病毒［28］。此外，与地域相关，随着人类迁徙及交流增多，可能在非流行区域出现相关DDI的病毒，如登革热病毒和寨卡病毒等［29-30］。

4 供者来源的真菌感染

供者来源的真菌感染发病率是相对较低的［7］，但其常常引起严重的并发症，如真菌性动脉炎、霉菌性微动脉瘤、真菌性吻合口感染、真菌球、移植部位脓肿，甚至粗球孢子菌性心内膜炎［31-32］。国内也有相关报道，12例供者来源的真菌感染的受者中4例死亡（其中2例带移植肾功能死亡），3例移植肾切除后进行了人工血管搭桥术，除带移植肾功能死亡的受者外其余受者均切除了移植肾恢复血液透析［33］。移植前未发现真菌感染的供者及器官保存液污染是受者真菌感染常见的两种来源。2012年，美国移植协会发布了关于供者来源真菌感染的指南，指南中涉及供者和受者的评估、预防、诊断及治疗等内容［31］。

5 供者来源的寄生虫及支原体感染

报道的供者来源的寄生虫感染的病原体有克氏锥虫、类圆线虫及狒狒巴拉姆希阿米巴。Chagas病是由克氏锥虫病感染引起的拉丁美洲许多地区流行的寄生虫病，可表现为严重的消化道及心脏疾病。有限的报道显示供者来源的克氏锥虫感染有器官选择性，可发生在肝或肾移植术后，近期Corey等［34］报道了肺移植术后的供者来源的克氏锥虫感染。类圆线虫是亚热带及热带地区常见的肠道寄生虫。供者来源的类圆线虫感染是免疫抑制或缺陷患者的少见原因，其严重可致全身播散性感染引起多器官功能衰竭及死亡［35］。狒狒巴拉姆希阿米巴是世界范围内的均有发现的寄生虫，其可造成阿米巴肉芽肿性脑炎而致死。目前报道供者来源的狒狒巴拉姆希阿米巴感染病例潜伏期在17～24天，且致死率高［36］。其他相对少见供者来源的感染报道还有肺移植术后的支原体感染［37-38］。

6 供者来源感染的原因及可供解决的策略

完全祛除供者来源感染的风险是不可能的，通过分析供者来源感染的原因，采用相应的措施可降低供者来源感染的风险。

6.1 充分了解供者的病史及社会史：供者，尤其是死亡供者的病史及社会史很多都是间接的，多由朋友、家属甚至工友在疾病突发这一敏感时期提供，因此是不完全的，甚至是错误的。器官捐献组织成员对死亡供者的既往史及本次住院的诊治过程资料要尽可能地收集完整。近期传染性疾病流行地区居住或旅行、冶游史、血制品接触史、广谱抗菌药物暴露史、培养结果及结核等既往病史等重要提示遗漏可能造成供者来源的感染的发生。2013年，美国公共健康服务指南根据供者行为、既往史及社会史制订了高风险感染器官供者的标准，用于减少HIV、HBV及HCV等供者来源的传播［39］。

6.2 仔细的医学评估供者及供器官：仔细的医学评估包括器官捐献组织评估及器官获取手术重评估。体检应着重查看感染体征，包括脓肿、溃疡、生殖器或肛门外伤和淋巴结肿大等，除此之外，还要明确最近是否有吸毒情况。体检也应该评估其他潜在疾病的体征，如肝硬化、其他感染或恶性肿瘤的表现。移植外科医师应该确保没有肠内容物溢出、没有明显的脓液或感染的器官、血管，包括淋巴结肿大［28］。

6.3 充分的供者筛查：常规筛查的基础上，需结合本地区或供者来源地区流行病学信息。血清学及核酸相关检查，由于病原体（主要是病毒）暴露到核酸及血清学抗体检测阳性有一定的隐蔽期和空窗期，早期实验室检查可能出现假阴性结果。此外，检查手段本身的敏感性及特异性存在差异，不同的实验室甚至不同的检验人员，特殊的临床情况下如血液稀释等可致出现假阴性及假阳性的结果，为器官捐献带来困扰［4］。由于器官捐献流程到器官获取的时间相对较短，某些筛查的结果到器官捐献后才能获取。因此，提升筛查手段的覆盖面、效能及时效是减少供者来源感染的可能手段。此外，对供者尤其死亡供者的致病原因的再筛查可能降低供者来源感染的发生，因为某些特殊神经系统感染可以脑卒中等神经急症入院治疗。

6.4 加强机构内及机构间的信息分享及沟通：器官捐献是一个系统工程，涉及捐献、获取、筛查、分配及诊疗等多个环节。以器官捐献组织为中心加强信息分享及沟通是一个在整体层面上降低供者来源感染的方法［40］。

综上所述，供者来源的感染是实体器官移植的少见而严重的并发症。经过努力，HBV、HCV及HIV等供者来源的感染得以充分研究，避免了器官供需矛盾的剧烈情况下的器官弃用。更多努力需要放在供者来源感染的流行病学调查，评估筛查流程完善及信息分享和沟通上，尽量减少供者来源感染的同时，减少可用器官的弃用。