光学相干断层成像对支架内再狭窄诊断的应用

冯春光 综述 张培影 审校

(徐州市中心医院心内科 徐州市心血管病研究所，江苏 徐州 221009)

经皮冠脉介入术是冠心病的主要治疗方法之一，然而介入术后的支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)严重影响其疗效，普通金属裸支架(BMS)的再狭窄率为15%～30%，药物涂层ISR率为3%左右，在糖尿病和复杂病变中为10%左右[1-2]，成为影响患者预后的主要因素，ISR的早期诊断尤其重要。

1 ISR定义和机制

ISR多发生于支架植入后3～6个月后。ISR是指经皮冠脉介入术后冠状动脉造影发现支架本身及支架边缘5 mm内管腔丢失≥50%。再狭窄分为两种：影像学再狭窄和临床再狭窄。影像学再狭窄是：经皮冠脉介入术后，随访时冠状动脉造影显示其血管内径再次狭窄≥50%。临床再狭窄：经皮冠脉介入术后，患者有明确的心绞痛症状，并且考虑与靶血管相关；静息时或运动时，心电图ST-T有动态改变，并与靶血管相关；冠状动脉血流贮备分数<0.80，血管内超声(IVUS)检查提示前降支近段最小管腔面积<4 mm2，左主干最小管腔面积<6 mm2。Mehran等的方法是将ISR病变分类为以下类型：Ⅰ类(局限性ISR)：病变长度<10 mm，位于支架上，远端或近端 (单独) 或者这些部位的组合。Ⅱ类(支架内弥漫性ISR)：病变长度>10 mm，局限在支架内，没有延伸到边缘以外。Ⅲ类(弥漫增殖性ISR)：病变长度>10 mm，延伸到边缘以外。Ⅳ类：(完全阻塞性ISR)：支架内血管完全闭塞。ISR的发生涉及多种机制，包括：支架局部新生内膜过度增生、血管内膜损伤、支架作为异物和支架残留聚合物引起机体的免疫应答，后者导致炎症反应，支架内急性、亚急性、晚期血栓的形成也是促进因素等。

2 光学相干断层成像与IVUS对ISR诊断的对比

目前冠状动脉ISR的主要影像学诊断方法包括：冠状动脉CT血管造影、X射线冠状动脉造影术、IVUS、光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)等，IVUS 和OCT 均是腔内影像学方法。

OCT是近年来发展起来的一项新的光扫描断层显像技术，由光源、参考反射镜和光学探测器组成。它利用光纤干涉仪和近红外线光源，通过成像光纤导丝可以提供冠状动脉的二维横截面图像和三维重建图像。与最初的时域OCT相比，新一代血管内OCT系统即频域OCT(frequency domain OCT，FD-OCT)使用一个固定的反射镜和一个频率可变的光源，成像速度是上一代时域OCT的10倍左右，OCT导管的回撤速度可高达20 mm/s，扫描长度达到50 mm。不必应用球囊阻断血流，FD-OCT成像可在通过导引导管注射造影剂的过程中实现，FD-OCT的快速扫描速度有助于实现其临床效用并确保患者安全，与时域OCT相比，OCT图像采集期间所引起的缺血症状更少[3]。OCT由于其良好的图像分辨率，使其成为继冠状动脉造影、IVUS之后，能更为精确地分辨粥样斑块的细节特征，识别易损斑块，并为介入治疗提供决策依据及判断支架贴壁情况的一种新手段，在冠心病领域有极为广阔的应用前景。

相对于传统的影像系统如MRI、CT、X射线血管造影和IVUS等而言，OCT具有很多优势，主要体现在以下几个方面：(1)极高的分辨率，OCT在体内的轴向分辨率达到2 μm×30 μm，侧向分辨率达到5 μm×30 μm，渗透深度为1～2 mm，相比较而言，CT的分辨率是600 μm×600 μm，IVUS是100 μm×100 μm。正是由于OCT极高的分辨率，使得OCT能够清楚分析器官组织结构，更有人为此把OCT称为“光活检”。 (2)光导纤维结构简单，价格便宜，成像系统可便携式使用。(3)OCT系统中没有传感器只有光导纤维，使得OCT导管直径可以做得很小，便于介入应用，是目前诊断冠状动脉ISR最为理想的方法。因此，OCT显像尤其断层显像对于狭窄面积的计算更精确、狭窄组织结构更清晰、组织类型更明确，是目前冠状动脉内再狭窄尤其对于再狭窄组织学诊断的最佳方法。

OCT可对血管腔进行稳定且可重复的测量。当在一个以10 μm的精度制成的树脂玻璃模拟场景中进行OCT时，OCT测量值与血管腔的实际大小极其相关 (相对标准差1.8%,r=1.000、截距0.01、斜率1.02)[4]。Okamura等[5]入选19例支架植入患者，支架植入前后均行IVUS 和FD-OCT显像测定最小管腔面积，IVUS测定值略大于OCT测定值[(6.26±2.01)mm2vs(5.84±1.89)mm2(差异无统计学意义)]，二者高度相关(R2=0.82，P<0.001)。Gonzalo等[6]入选8例患者冠状动脉血管行体外试验检测管腔面积，OCT和IVUS测定值均大于组织计量学指标，IVUS测定值偏大，平均差值[(0.8±1) mm2(28%，OCT)vs (1.3±1.1)mm2(40%，IVUS)]；体内检测5条冠状动脉血管，IVUS测定值也均大于OCT测定值，在堵塞血管二者平均差值(1.67±0.54 )mm2(33.7%)，非堵塞血管二者平均差值(1.11±0.53)mm2(21.5%)； OCT测定值自身对比，在非堵塞血管测定值偏大，二者差值(0.61±0.23)mm2(13%)。两种方法之间的差异可能与光线或声波的特殊背向散射有关，血管腔边界的识别可能因这两种技术所用波长的物理属性存在本质上的差别。Suzuki等[7]给6头猪植入33个支架，1个月后测量支架内的新生内膜面积，每个支架测量3段，最小新生内膜面积定义为小于支架面积的30%，以组织学为标准，OCT诊断的准确性明显高于IVUS显像(曲线下面积=0.967,95%CI0.914～1.019 vs 曲线下面积=0.781,95%CI0.621～0.838)。Kwon等[8]研究发现，243例患者(250个病变)植入药物支架后(12.0±9.3)个月行OCT和IVUS检查，250个病变部分有121处发生新生内膜增生，OCT和IVUS对此检查结果显示中度相关性(P<0.001,r=0.455)，同质性增生表现OCT和IVUS分别为74 vs 107；异质性增生表现OCT和IVUS分别为34 vs 4；分层增生表现OCT和IVUS分别为13 vs 10。Bouma等[9]报道39例患者行支架植入术，共植入42个支架，均先IVUS检查再OCT成像，结果显示OCT观察冠状动脉内支架植入情况明显优于IVUS：OCT检测出8个支架边缘血管夹层，IVUS检测出2个；OCT检测出29个支架内组织脱垂，IVUS检测出12个；OCT检测出7个支架贴壁不良，IVUS检测出3个；OCT和IVUS均检测出18处支架内不规则钢梁分离。侯静波等[10]对27例患者30支血管进行OCT及IVUS检查：OCT检测出内膜小撕裂4例(IVUS未检出，P>0.05)；冠状动脉撕裂伴夹层病变5例(IVUS检出1例，P>0.05)；血栓形成5例(IVUS检出1例，P>0.05)；偏心斑块伴薄纤维帽12例(IVUS检出2例，P<0.01)。对已行支架治疗的患者，OCT显示支架内膜覆盖良好，IVUS不能精确地看到内膜；OCT检测出1例患者有支架后瘤样扩张。对17例不稳定性斑块及2例ISR病例行支架植入术，IVUS检出支架贴壁不良发生率低于OCT(10.5%vs 63.2%，P<0.01)；OCT检出支架近远端撕裂为10.5%，IVUS不能检出；内膜脱垂IVUS检出率低于OCT(10.5%vs 52.6%，P<0.05)。

当然，相较于IVUS，OCT缺失穿透能力对于检测疾病段的外弹力膜面积和深层结构来说是个问题；但是对于ISR则不那么重要，因为先前植入支架的钢梁有很高的背反射光，以至于可以通过新生内膜层轻易识别。

3 OCT在ISR诊断的应用

早在2002年，Grube等的研究表明，OCT能清楚识别支架基质及内膜的增生程度，对判断再狭窄有重要价值。OCT能够区分出3类动脉粥样硬化斑块：纤维斑块、纤维钙化斑块和脂质斑块。纤维斑块以均质信号丰富为特征，纤维钙化斑块以边界清晰的低信号区为特征，脂质斑块以弥漫性边缘模糊的低信号区为特征。目前对ISR病理生理学机制知之甚少[11]，由于对腔内细微结构高分辨率的显示能力(≈10 μm)，OCT观察到的冠状动脉病理生理学图像在细节清晰程度方面是前所未有的，OCT不仅是用来评价新生内膜范围和分布，而且也有助于评价再狭窄组织的形态学外观，通过这种血管内成像方法正在改变着观察冠状动脉病理生理学图像的方式。

既往研究认为支架植入后再狭窄是由平滑肌过度增生所致，Hou等[12]利用OCT检查发现支架内出现新生的动脉粥样硬化斑块，而且支架内新生动脉粥样硬化斑块的发生与ISR和极晚期支架内血栓形成密切相关，可导致不良心血管事件。病理学对支架内新生动脉粥样硬化定义为在支架新生内膜内侧，在支架小梁周围出现大量富含脂质的巨噬细胞，伴或不伴钙化斑块[13]。另一病理学研究发现[14]，支架内出现新生的动脉粥样硬化斑块多表现为偏心病变、纤维帽薄(<65 μm)、脂质含量高、伴或不伴钙化等不稳定性斑块特点。支架内新生动脉粥样硬化在OCT中表现为支架内存在动脉粥样硬化改变：支架内增生的内膜高信号后有明显的信号衰减并且边界模糊，提示脂质沉积。

其他ISR的OCT表现：薄纤维帽斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)定义为纤维帽厚度最薄处≤65 μm和脂质组织成角≥180°[15]。新生血管在OCT中的定义是≥3帧与管腔不相通且直径≤200 μm的无信号管腔结构图像[16]。微血管的数量越多，纤维帽的厚度也越薄，斑块越容易发生破裂。评估不稳定性斑块时，OCT还可检测出斑块破裂、糜烂和冠状动脉内血栓[17]。Gonzalo等[18]建议将再狭窄组织的OCT组织外观分为均质型、异质型或分层型。均质外观常见于主要由平滑肌细胞构成的BMS的再狭窄；异质或分层外观多出现在药物洗脱支架(DES)再狭窄中，它包括成熟/未成熟平滑肌细胞以及持续存在的纤维蛋白或细胞外基质[19]。

3.1 BMS再狭窄的OCT表现

BMS植入后的新生内膜发展不一定是稳定过程，动脉粥样硬化可随着时间的推移在支架内新生内膜组织中出现和继续发展，部分内膜可转化为不稳定性斑块的成分。

Takano等[20]应用OCT观察20例植入BMS早期(6个月)和21例植入BMS晚期(5年)的患者，早期新生内膜均为同质性，未发现富含脂质内膜，相反晚期内膜有较高的异质性，再狭窄的组织结构与典型的动脉粥样硬化斑块结构相似，与早期相比出现富含脂质内膜(67% vs 0%)、内膜损伤(38% vs 0%)、血栓形成(52% vs 5%)、新生血管(62% vs 0%)，统计学差异明显。这种支架内新生动脉粥样硬化斑块使得管腔狭窄更严重，一旦破裂导致极晚期血栓的发生明显增多。Habara等[21]以冠状动脉管腔直径狭窄超过50%定义为再狭窄，入选植入BMS 1年内出现再狭窄的为早期再狭窄，共43例患者，5年后出现再狭窄的为晚期再狭窄，共39例患者，支架内每隔1 mm为OCT观察单位，晚期再狭窄患者在观察单位内的异质性表现明显多于早期再狭窄患者[(60.5±28.5)% vs(5.8±11.5)%,P<0.000 1]；在最小管腔部分的异质性内膜也明显多于早期再狭窄患者(90.7% vs 17.9%,P<0.000 1)；伴有凹腔的破损内膜和伴有直径超过250 μm凸入管腔包块的破损内膜发生率在整个支架内部分明显多于早期再狭窄患者(18.6% vs 0%,20.9% vs 2.6%,P<0.03)，在最小管腔部分也明显多于早期再狭窄患者(13.9% vs 0%，16.2% vs 0%，P<0.03)。Doyle等[22]回顾性分析了4 503例植入BMS患者，30 d支架内血栓为0.5%(95%CI0.3%～0.7%)，1年为0.8%(95%CI0.6%～1.1%)，10年为2.0%(95%CI1.5%～2.5%)。10年临床再狭窄率18.1% (95%CI16.5%～19.7%)，表现为心肌梗死发生率2.1% (95%CI1.6%～2.6%)，再狭窄和支架内血栓引起心肌梗死使病死率明显升高。Kimura等[23]在一项系列的冠状动脉造影研究中发现BMS晚期ISR多发生于支架植入4年后，表现为3时相管腔反应：早期阶段(6个月内)、中间衰退阶段(6个月～3年)、晚期阶段(4年以后)。早期与中间衰退阶段与细胞的增殖和内膜重构有关，晚期阶段内膜有较高的异质性，再狭窄组织结构与典型的动脉粥样硬化斑块结构相似。

3.2 DES 的ISR的OCT表现

DES表面药物抑制内膜增殖、延迟内皮的愈合，聚合物涂层引起的长期炎症反应，导致内皮细胞活性激活、单核细胞黏附，使得脂质更容易进入内皮下，从而加速支架内动脉粥样硬化的发生，DES出现支架内新生动脉粥样硬化的概率更高而且也更早。

Goto等[24]应用OCT观察了59例ISR的患者(植入BMS 37例，植入DES 22例)，分为早期观察组(1年内，n=30)、晚期观察组(1年后，n=29)，于最小管腔面积处再狭窄组织3种OCT表现：(1)同质高信号带；(2)异质混合信号带；(3)液性负荷内膜。91%的BMS植入患者1年内表现为同质高信号带，而1年后有76%患者为液性负荷内膜表现；相对于BMS植入患者，DES植入患者更多的在1年内出现异质混合信号带表现(44% vs 9%，P<0.05)，1年后这一数字由44%升为69%。Nakazawa等[25]入选了299例尸检样本406处支架植入病变，共植入197枚BMS和209枚DES[103枚雷帕霉素洗脱支架(SES)、106枚紫杉醇洗脱支架(PES)]，发现新生动脉粥样硬化见于31%的DES治疗病变和16%的BMS治疗病变(P<0.001)；DES植入后2年支架内新生动脉粥样硬化斑块的发生率为29%，2～6年发生率为41%，BMS植入2～6年发生率为22%；支架内新生动脉粥样硬化在DES中出现的时间平均为420 d。而在BMS中出现的时间平均为2 160 d；以TCFA和破裂斑块为特征的不稳定性病变更早出现在DES中[(1.5±0.4)年vs (6.1±1.5)年]。研究同时指出，无论BMS还是DES，支架内新生动脉粥样硬化导致的死亡危害是相似的(18% vs 20%)。Kang等[26]入选50例既往植入DES目前均出现ISR患者，30例表现为稳定型心绞痛，20例表现为不稳定型心绞痛，OCT发现26例(52%)患者出现了至少一处支架内TCFA，29例(58%)患者出现了至少一处支架内新生内膜破裂；相对于稳定型心绞痛患者，不稳定型心绞痛患者OCT表现为更薄的纤维帽厚度(55 μm vs 100 μm，P=0.006)、更多的TCFA(75% vs 37%,P=0.008)、内膜破裂 (75% vs 47%,P=0.044)、 血栓 (80% vs 43%，P=0.010)。与植入<20个月时相比，DES植入>20个月时的含TCFA新生内膜发生率更高 (69% vs 33%,P=0.012),红细胞血栓更多见 (27% vs 0%,P=0.007)。Yamaguchi等[27]应用OCT观察了25例发生晚期药物ISR的患者。“晚期追赶现象”定义为由首次造影(6～9个月)<50%管腔直径狭窄进展为第二次造影(18～24个月)>50%管腔直径狭窄，“晚期追赶现象”进一步细分为：跳跃式过程首次造影管腔直径狭窄<25%)和渐进式过程(首次造影管腔直径狭窄25%～50%)。25例患者有23例出现了“晚期追赶现象”(10例为跳跃式过程、13例为渐进式过程)，跳跃式和渐进性过程出现同质性比例、分层现象、异质性比例分别为0% vs 15%、0% vs 23%、60%和8%。

DES中的SES和PES植入后增生内膜的组织结构不尽相同。与PES相比，SES有更强的抑制内膜增生的作用。PES有更高的纤维素沉积率(纤维沉积是促进平滑肌增殖的重要因素)，并且纤维的沉积与支架负载药物呈剂量相关。植入SES和PES“晚期追赶现象”情况不同，Park等[28]通过定量冠状动脉造影发现，PES早期(6～9个月)管腔丢失多于SES(0.56 mm vs 0.20 mm,P<0.01)，SES更多表现为晚期(18～24个月)管腔丢失(0.28 mm vs 0.10 mm,P<0.01)，提示SES“晚期追赶现象”更显著。Nakamura等[29]入选了14例植入SES患者和12例植入PES患者，于植入后8个月和18个月行OCT观察，无论8个月或是18个月SES患者未覆盖或贴壁不良支架钢梁比例都高于PES患者，而新生内膜厚度和新生内膜堵塞管腔比均低于PES患者；随着时间延长，无论SES患者或PES患者未覆盖或贴壁不良支架钢梁比例均逐渐减少，SES患者新生内膜厚度和新生内膜堵塞管腔比均逐渐增加，而PES患者新生内膜厚度和新生内膜堵塞管腔比却显著减少；SES患者的伴有钢梁周围低密度的高信号表现逐渐增多而PES患者逐渐减少。

Lee等[30]入选212例植入DES发生50%管腔再狭窄的患者，111例患者应用第二代支架，101例患者应用第一代支架，发生新生动脉粥样硬化的独立预测因素包含：慢性肾病(OR4.113，95%CI1.086～15.575，P=0.037)；低密度脂蛋白胆固醇>1.8 mmol/L(OR2.532，95%CI1.054～6.084，P=0.038)；支架植入时间(OR1.710，95%CI1.403～2.084，P<0.001)，支架类型与再狭窄情况无关，即第二代DES与第一代DES相比并未明显降低新生动脉粥样硬化的发生率。

4 OCT的局限性

OCT显像必须一个无血流成像区，因此不适合对左主干、开口病变、严重狭窄病变以及完全闭塞病变进行评估；OCT的轴向穿透深度仅为2 mm，信号不能到达较厚动脉粥样硬化病变的后壁，对深层结构显示不清；因血液清除不完全、血管或导丝相对于成像速度的移动幅度过大而引起的血管“缝合”对准异常、空气引起的图像衰减等原因会出现图像伪影。

DES虽然减少了再狭窄的发生，但加强了新生动脉粥样硬化的过程、增加了晚期支架血栓的发生率，因此与动脉粥样硬化的斗争远未成功，冠状动脉疾病仍需要多方面的方法综合治疗，支架植入术后再狭窄的病理和影像表现可能会改变和丰富目前常规的治疗方法。

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