肥胖对认知功能影响的研究进展

管 阳 综述，李飞扬 审校（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

肥胖是机体脂肪含量过多或分布异常所造成的一种病态表现，世界卫生组织区分超重和肥胖：体重指数（BMI）至少为30 kg/m2的人被定义为肥胖，而BMI为25～29 kg/m2的人被认为是超重的。除了BMI，也可以根据脂肪组织分布特点，将肥胖分为中心性（腹型）和均匀性肥胖两类。随着社会的发展和人们生活方式的改变，肥胖对人们的生活健康危害越来越大，已经成为全球公认的流行病，与此同时，肥胖患病率逐年上升，世界卫生组织2005年公布的数字显示全球15岁以上成人16亿超重，至少4亿人肥胖，预测到2020年全球将有23亿人超重，7亿人肥胖[1]。肥胖不仅是一种疾病，也是其他疾病的危险因素[2]。已有的研究表明，超重和肥胖可导致一系列心脑血管疾病，包括造成认知功能障碍[3]。而认知是人类心理活动的一种，是指个体认识和理解事物的心理过程。认知功能障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，从轻度认知功能损害到痴呆[4]。近年来，肥胖对神经系统的影响越来越受到广泛关注，已有临床研究表明，肥胖的血管效应可能会在认知功能下降的过程中出现，并且肥胖往往加速认知功能下降。但是，肥胖和认知功能之间的关系仍有待进一步研究，本文将从多个方面对肥胖与认知功能关系及相关研究进展进行回顾与综述，希望对预防和治疗认知功能障碍有所帮助。

1 单一肥胖因素对认知功能影响

目前大部分研究均是肥胖加速认知功能的下降，巴西圣保罗大学的HORIE教授专门面向轻微认知功能障碍的人群进行了一项研究，用以评估减肥对认知干预作用，主要参与人群是80例患有轻微认知功能障碍的老年人群，年龄大于 60 岁（68.1±4.9)岁，BMI（35.5±4.4）kg/m2，83.7%女性，26.3%载脂蛋白4基因携带者，随机分配为两组，每组40例，干预组给予饮食干预促进减肥，进行干预前后认知量表评分测评，共有75例研究对象完成了随访，这些人群的平均BMI下降了（1.7±1.8）kg/m2，并且大部分人群的认知量表评分提高了，包括言语记忆、言语速度、执行功能等方面，最终证明有目的的减肥可以延缓认知功能的下降[5]。而NAMENI等[6]研究了肥胖对中枢神经系统缺陷及脑脊液损害，他们将12只雄鼠随机分成两组，一组给予第1种饮食模式（给予10%脂肪含量的食物），另一组给予59%脂肪含量的食物，喂养时长16周，定时称重以确保这些小鼠的体重得到增加，通过莫里斯水迷宫任务来评估他们的其空间、记忆、学习等功能，通过酶的光谱测量方式快速测量血糖，同时测量脑脊液的物质含量。研究结果提示，两组小鼠均变胖，第二组小鼠更胖。最终研究表明，在第1、2、3天水迷宫实验中，脑脊液与血清胰岛素相关系数分别为r=0.631、P=0.028，r=0.716、P=0.009，r=0.609、P=0.036，小鼠越胖胰岛素抵抗就越强，而胰岛素抵抗则与认知功能密切相关[6]。在挪威进行的一项通过减肥评估病态肥胖与认知功能关系的研究使用多种认知量表对96例肥胖症患者进行多个维度的认知功能评估，并将评估的结果进行Z值化，通过缺陷得分来表示，组间对照使用抑郁与非抑郁人群进行对比，结果显示患者组的视觉记忆（均数-0.26，95%CI-0.43～ -0.09，P=0.003）、信息处理速度（均数-0.22，95%CI-0.34～-0.09，P＜0.001）、执行功能（均数-0.28，95%CI-0.40～-0.16，P＜0.001）、注意力（均数-0.25，95%CI-0.37～-0.13，P＜0.001）、管理功能和工作记忆方面患者组都出现了损害[7]。瑞典XU等[8]也研究了中年超重和肥胖与认知功能障碍疾病的关系，共对8 534名居住在瑞典小岛上的居民进行了调查，记录了他们中年时的身高和体重，所有受试者中最终发展为痴呆占350例，可疑痴呆114例。中年时超重和肥胖的人群约有2 541名，占比29.8%，与BMI正常人群相比，中年时期超重和肥胖的人群与痴呆的危险比（HR）分别为 1.71（1.30～2.25）和 3.88（2.12～7.11），P＜0.019，有力地证实了中年时的超重和肥胖都会增加阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险。最近的一项开展于西班牙的研究通过大样本数据分析超重和肥胖对认知功能的作用，共有1 049人参与了该研究，均为年龄大于65岁的西班牙人，使用简易智力状态检查量表（MMSE）评估这些人的认知功能，包括计算力、语言等，结果其中有 507 人 BMI＜25 kg/m2，850 人超重，592 人肥胖，通过多元回归分析，最终得出超重或肥胖与MMSE评分、单词测试、延迟记忆等较低部分密切相关，同样认为肥胖对认知功能产生消极的影响[9]。2016年的一篇Meta分析显示，伴随着痴呆发病人群（65岁以上）的增加，肥胖给人们的健康敲响了警钟，PEDDITIZI等[10]搜寻了近10年肥胖方面的文章，包括描述了腰围、BMI，观察到有意义的U形数据图，消瘦人群、超重人群、肥胖人群的痴呆发生概率分别是0.88%（0.60%～1.27%），1.36%（1.07%～1.73%）和 1.42%（0.93%～2.18%），肥胖、脂肪较厚、腰围较大人群的痴呆风险增加[10]。但是，目前超重或肥胖与认知功能的关系仍然是有争议的，不能否认目前有少量研究得出了肥胖有利于认知保护的结论，一项在澳大利亚的国王岛进行的为期6年的随访研究，记录了1 255名75岁及以上人群BMI数据，主要描述晚期BMI和认知障碍之间的关系，探讨认知功能发生量变的影响，通过Cox回归模型分析了基线、3年、6年3个时期的BMI与发展为痴呆的HR，结果显示肥胖或超重人群发展为认知功能障碍的HR=0.75（95%CI0.59～0.96），6 年后再次评估HR=0.66（95%CI0.40～1.07），当出现严重的体重减少（＞10%）时反而增加了痴呆的风险（HR=2.18，95%CI1.27～3.74），这项研究并没有证实晚期肥胖是痴呆的一个危险因素，BMI＞25 kg/m2反而对认知功能有保护作用，从临床的角度来看，老年人体重减轻出现的认知功能损害，应考虑可能和衰老有关[11]。

2 肥胖合并糖尿病对认知功能影响

众所周知，肥胖会增加各器官疾病的风险，其中包括可能会引起糖尿病的进程，然而具体机制尚不明确，肥胖会增加2型糖尿病的患病风险，这类型的糖尿病除了伴超重/肥胖外，还可能存在代谢问题，而代谢疾病也会增加痴呆的风险。然而，学者对于超重/肥胖与2型糖尿病联合会如何影响大脑却知之甚少。

美国ESPELAND等[12]针对糖尿病合并肥胖的人群进行了一项为期11.4年的干预研究，使用标准认知评估量表进行评估，一共有3 802人参与，被随机分配为两组，分别给予生活方式（减肥和增加锻炼）干预或糖尿病饮食教育，通过长期的随访，最终发现两组人群在减肥和生活方式干预后得分的区别。在平均11.4年的研究后发现，当参与人群平均年龄在69.6岁的时候，干预组轻微认知功能损害和痴呆发生率分别为6.4%、1.8%，而对照组为6.6%、1.8%，最终表明BMI越高，认知功能得分则越低[12]。一项研究招募了150名30～60岁的韩国人参与研究，并分为三组，这些人均在过去5年内诊断为糖尿病，且受试者入组时未进行胰岛素治疗；通过使用磁共振成像直观地了解受试者的大脑结构信息，测量受试者大脑皮质的平均厚度；结果发现，与非糖尿病受试者相比，糖尿病受试者的颞叶、前额叶、运动皮层和枕叶的灰质厚度明显变薄；与体重正常的糖尿病受试者相比，超重/肥胖糖尿病受试者的颞叶和运动皮质的灰质厚度进一步变薄。颞叶萎缩是阿尔茨海默病患者的大脑中最早可观察到的病变之一，研究人员认为他们也发现了类似的大脑改变，这表明超重/肥胖与2型糖尿病相结合可能会导致痴呆。试验中对受试者的记忆功能、情绪反应速度和执行能力进行了评估，伴超重/肥胖的糖尿病受试者的情绪反应速度较体重正常组明显减慢，且与糖尿病病程有关。最终证实与体重正常的糖尿病受试者相比，伴超重/肥胖的早期2型糖尿病患者更容易出现脑部结构及认知功能异常[13]。

3 肥胖加速认知功能下降的可能机制

虽然肥胖与认知能力下降有关，但很少有人了解它们如何相互影响，从而影响整个生命周期的认知功能。肥胖可以加速正常的衰老过程，甚至增加诸如痴呆等病理性衰老过程的风险。在目前的研究中，需要考虑肥胖对认知功能的综合影响，肥胖对潜在的神经结构和功能性脑活动的作用[14]。过去数十年在研究肥胖对大脑功能方面有了较大的成效，特别是在肥胖影响人类大脑处理信息等能力方面。早期的神经影像学工具帮助人们看到肥胖人群大脑的结构，并将其与认知功能联系起来。结构研究表明，肥胖人群大脑的许多结构与BMI正常的人群不同，尤其是额叶皮质，这些部位体积变化影响认知[15]。目前，肥胖加速认知功能下降可能的机制主要包括肥胖代谢及肥胖内分泌功能改变对神经系统的损害。

3.1 肥胖代谢对神经系统损害机制 （1）高血糖症（高血糖水平）与高脂肪饮食有关，显示出血管系统的损害，可能主要是通过减少神经元或神经再生达到间接影响脑萎缩的作用[16]；（2）肥胖有关的三酰甘油和游离脂肪酸生产的增加可能导致中枢神经系统的慢性炎症反应，这也会影响大脑认知功能[17]；（3）减少多巴胺通路相关活动增加了相关基础区域的模式激活肥胖个体食物处理过程中，以及缺乏抑制性反应，也可能增加肥胖人群的食物消耗量[18]。区域灰质及脑白质微观结构和宏观结构的差异与BMI的增加有关。相对于BMI正常人群，发现肥胖个体中主要是大脑右半球思维活动增加，包括前扣带回、海马旁回、额下回、中央前回等部位，左侧背外侧前额叶和岛叶皮质活动减少。应该进一步研究肥胖对脑区域的影响，有证据表明肥胖与退化的灰质和白质有关[19]。

3.2 肥胖组织内分泌功能损害认知功能机制 脂肪细胞具有自分泌、旁分泌等功能，而造成认知功能下降的激素主要是分泌瘦素、脂联素、白细胞介素6等。（1）瘦素调节食物摄入和能量支出，提高胰岛素敏感性，促进脂肪分解，抑制脂肪合成，瘦素与脑结构和功能密切相关，能够影响空间学习记忆等功能[20]。在小鼠中，瘦素可能在下丘脑早期发展阶段起作用，从而提高认知功能，肥胖患者瘦素分泌减少从而加快了认知功能的下降。瘦素直接与下丘脑核相互作用，如弓状核，调节能量消耗和食物摄入量，产生食欲和厌食等生物功能[21]。瘦素在海马CA1区神经元促进突触前和突触递质释放[22]。（2）脂联素具有调节炎性反应、葡萄糖、脂肪酸分解代谢等作用[23]，其是一种有效的胰岛素增敏剂，组织浓度与胰岛素抵抗呈负相关[24]。脂联素通过外周作用介导下丘脑功能，通过加强对海马的控制调节学习记忆功能，肥胖患者中可以观察到脂联素分泌的下降[25]。（3）组织型纤溶酶原激活剂是由内皮细胞产生，介导纤溶，并通过血-脑屏障，内源性组织型纤溶酶原激活剂可能是通过血块溶解或淀粉样蛋白降解等方式对大脑衰老起作用[26]，脑组织中的淀粉样蛋白诱导组织型纤溶酶原激活物的形成，从而增加纤维蛋白溶酶的浓度[27]。在大脑中，组织型纤溶酶原激活剂可能具有神经毒性，导致tau蛋白过度磷酸化，破坏微管，调解的淀粉样蛋白的毒性，并在强调脑转移细胞凋亡[28]。（4）白细胞介素与认知障碍的炎症过程相关。肥胖群体常常具有的特点就是慢性低炎症状态，炎症因子比如白细胞介素1和白细胞介素6。白细胞介素6是一种免疫介导的生产部分细胞因子，可以激活细胞表面信号，并且进入脑脊液和脑实质起作用，往往伴随着淀粉样蛋白沉积[29]。（5）肝细胞生长因子作为神经诱导剂，中间能动，轴突趋化、血管生成因子和保护生存参与者，可诱导缺血性神经损害和阿尔茨海默病的发生。神经生长因子是由脂肪组织分泌的一种神经营养因子。肝细胞生长因子在体外抑制淀粉样前体蛋白处理，可作为阿尔茨海默病的潜在干预[30]。

4 小 结

伴随着老龄化社会的发展，认知功能下降造成的经济与社会负担越来越大，而通过改善BMI等方式为延缓认知功能下降提供了新的研究方向，相信在未来延缓认知功能的手段会越来越多。

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