肿瘤相关静脉血栓栓塞症防治研究进展

黄　月，周　琦　综述，陈晓品△审校（.重庆医科大学附属第一医院肿瘤科，重庆40006；.重庆市肿瘤医院妇瘤科 400030）

静脉血栓栓塞症（VTE）主要包括深静脉血栓栓塞和肺动脉血栓栓塞。是恶性肿瘤最常见的并发症之一，可导致肿瘤患者出血、血栓复发、死亡等。据统计，恶性肿瘤患者2年累计VTE发病率为0.6%～7.8%，是非恶性肿瘤患者的7倍[1]。恶性肿瘤患者诊断VTE后6个月死亡率高达40%，其1年生存率为12%，仅为非肿瘤患者的1/3[2]。VTE已成为仅次于恶性肿瘤本身而导致患者死亡的第二大原因。对恶性肿瘤患者进行VTE风险评估和早期预防，可以降低VTE发生率。对于VTE的预防，目前支持对住院患者进行预防性抗凝治疗，而是否在门诊化疗患者中实施则存在争议。VTE发生后应及时治疗，但治疗过程中部分患者因对低分子肝素不能耐受而终止治疗。新型口服抗凝药物（NOACs）在非肿瘤患者的应用中依从性良好，目前尚未推荐用于肿瘤相关性VTE的治疗。随着关于NOACs在肿瘤患者中应用的安全性及有效性研究越来越多，NOACs有望用于肿瘤相关性VTE的防治。本文就恶性肿瘤相关性VTE的风险评估、预防及治疗等方面的研究进展进行综述，以期引起医务人员对VTE预防的重视。

1　肿瘤相关性VTE的发生机制

正常生理情况下，凝血与纤溶系统相互制约、相互平衡，维持血液流动。各种原因导致凝血系统亢进和（或）纤溶功能减弱时，机体易于发生血栓。肿瘤细胞释放组织因子、癌性促凝物质、黏蛋白、炎症细胞因子与黏附因子等促凝物质，形成高凝状态。肿瘤细胞的特征之一是自发释放组织因子[3]。原癌基因K-ras突变，抑癌基因PTEN、P53丢失等，导致肿瘤细胞分泌大量组织因子[4]。组织因子启动凝血级联反应，生成凝血酶，裂解纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最终交联形成血栓。研究表明，癌性促凝物质可直接激活X因子，黏蛋白直接激活凝血酶原转化为凝血酶，触发凝血级联反应[5]。此外，肿瘤组织和（或）肿大的淋巴结压迫周围血管，使其血流受阻、血液瘀滞，凝血因子在局部聚集形成高浓度，启动凝血级联反应[6]。其他，如手术、放化疗等抗肿瘤治疗均可能损伤血管内皮细胞，进一步促进血栓形成。

肿瘤细胞分泌的组织因子，诱导生成凝血酶。凝血酶/蛋白酶激活受体通路上调血管生成因子，并增加内皮细胞屏障通透性，有助于诱导血管生成、肿瘤再次转移。因此肿瘤与血液高凝状态相互影响，形成恶性循环[7]。

2　肿瘤相关性VTE的危险因素及风险评估

VTE对恶性肿瘤患者的生活质量、生存时间及抗肿瘤治疗均有不良影响，可积极评估患者发生VTE的风险，以明确其是否需接受预防性抗凝治疗。

2.1肿瘤相关性VTE的危险因素肿瘤相关性VTE的危险因素较多，分为患者相关性因素、肿瘤相关性因素、治疗相关性因素。其中，原发肿瘤部位与肿瘤分期、化疗是肿瘤相关性VTE的重要危险因素。一项包括17 284例恶性肿瘤患者的研究报道中，胰腺癌VTE发生率最高达19.2%，其次为胃癌和肺癌，分别为15.8%、13.9%[1]。与未转移性病变比较，转移性恶性肿瘤患者VTE风险增加17倍[8]。化疗增加恶性肿瘤患者4～7倍VTE发生风险[1]。

2.2肿瘤相关性VTE的风险评估模型Khorana评分是目前临床常用的VTE风险评估模型。Khorana评分模型根据肿瘤部位、血细胞计数、体重指数，将恶性肿瘤患者的肿瘤相关性VTE风险分为低危（0分）、中危（1～2分）、高危（≥3分），其 VTE发生率分别为 0.3%、2.0%、6.7%，该评估模型预测高危恶性肿瘤患者发生VTE的敏感性为40%，特异性为88%[9]。有研究报道，对117例Khorana评分大于或等于3分的高危VTE风险恶性肿瘤患者进行随机试验，给予低分子肝素（LMWH）或安慰剂3个月，LMWH可降低VTE发生率（12%vs.21%，HR=0.69，95%CI 0.23～1.89），但出血风险增加[10]。AY等[11]提出，在Khorana模型基础上增加D-二聚体、P-选择素，其预测高危恶性肿瘤患者发生VTE的敏感性为31.9%，特异性为91.0%。上述2种评估模型均未应用于血液系统肿瘤、颅内肿瘤及肾脏肿瘤，且敏感性较低。抗肿瘤治疗方式日益增加，如化疗新药、靶向治疗、免疫治疗，恶性肿瘤患者发生VTE危险因素也随之增加，Khorana评分模型不能满足临床所需，需积极探索更完善的评估模型。

3　肿瘤相关性VTE的预防

VTE可导致继发性出血、血栓复发、甚至死亡等不良后果。恶性肿瘤相关性VTE的出血风险是非恶性肿瘤患者的6倍[12]，复发风险是其3倍，死亡风险是其2倍[8]，严重影响预后。因此，对于具有VTE高危风险的恶性肿瘤患者，需积极采取预防性抗凝治疗。

3.1预防方式包括机械预防和药物预防。机械预防主要包括间歇充气装置和弹力袜，通过促进静脉回流，降低VTE风险。机械预防不影响机体凝血功能，不存在继发性出血风险。患者无外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭等相关禁忌证可使用机械预防。药物预防即普通肝素、LMWH或磺达肝癸钠，通过抑制机体凝血功能从而降低VTE发生风险。但药物预防存在出血风险，凝血功能异常、有出血性疾病是其禁忌证[13]。

3.2预防人群对于住院患者，根据危险因素及Khorana评分评估是否需要预防性抗凝治疗。低危患者VTE发生率极低，无须干预，建议患者减少卧床时间、适当增加活动；中高危患者VTE发生风险高，需机械预防联合药物预防，并持续整个住院期间。

目前，指南不推荐对门诊化疗患者进行预防性抗凝治疗，但统计显示，78.3%的VTE事件发生于门诊化疗患者，21.7%发生于住院患者[14]，因此，是否在门诊开展预防性抗凝治疗存在争议。在一项研究中，3 212例局部进展或远处转移的门诊恶性肿瘤患者被随机分配接受超低分子肝素Semuloparin或安慰剂治疗，结果Semuloparin可以显著降低VTE发生率（1.2%vs.3.4%，P＜0.001），但临床相关出血率也增高（2.8%vs.2.2%，HR=1.40，95%CI 0.89～2.21）[15]。由于试验中两组患者 VTE发生率均低，门诊化疗患者从预防性抗凝治疗中获益不多，并且使用Semuloparin还可能增加出血风险，因此该试验不支持对门诊患者行预防性抗凝治疗。另一试验中，123例门诊接受吉西他滨化疗的晚期胰腺癌患者，随机使用或不使用LWMH预防抗凝治疗12周，两组VTE发生率比较，差异有统计学意义（23.0%vs.3.4%，P=0.002），LMWH将晚期胰腺癌患者VTE的发生风险降低了85%[16]，表明晚期胰腺癌患者可以从门诊预防性抗凝治疗中获益。DI NISIO等[17]对12 352例恶性肿瘤患者回顾性分析发现，使用LWMH预防性抗凝治疗可以显著降低门诊化疗患者的VTE发生率（RR=0.54，95%CI 0.38～0.75），且出血风险无明显增加（RR=1.44，95%CI 0.98～2.11）。上述研究结果说明门诊预防有一定可行性，选择预防人群是关键，以后的研究将集中于高危人群的评估与选择。

4　肿瘤相关性VTE的治疗

VTE发生后及时治疗，将其危害降至最低。肿瘤相关性VTE的治疗分为初始治疗、长期抗凝治疗和延长抗凝治疗。

4.1初始治疗若VTE患者无抗凝治疗禁忌证，可接受5～10 d抗凝治疗；如果患者存在抗凝治疗禁忌证，需要安置下腔静脉过滤器。对于心肺功能严重受损、血压低的肺动脉血栓栓塞患者，如果出血风险不高，可以行溶栓治疗降低死亡风险；如出血风险高，则考虑行导管溶栓或导管机械血栓清除术[18]。

4.2长期抗凝治疗指南推荐LWMH作为肿瘤相关性VTE长期抗凝治疗的一线药物，抗凝时间至少3～6个月。在一项大型临床试验中，685例肿瘤相关性VTE患者随机使用LWMH或华法林，治疗6个月后，两组患者血栓复发率无显著差异（7.2%vs.10.5%，P=0.700），但非主要出血事件发生率LWMH组显著低于华法林组（10.9%vs.15.3%，P=0.004）[19]。该试验结果显示，LWMH与华法林疗效比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但使用LWMH有更低的出血率，在长期治疗中其安全性优于华法林。即便如此，由于LWMH需皮下注射给药，而华法林可以口服，后者给药途径更简单、方便，因此华法林在临床上仍广泛使用。

4.3延长抗凝治疗完成急性抗凝治疗后继续抗凝治疗，即延长抗凝治疗。恶性肿瘤患者VTE复发率为4.5%[14]，在接受化疗的患者中复发率更高达15%～20%[8]，延长抗凝治疗可降低VTE复发风险。但延长治疗同样存在出血、复发风险。据报道，肿瘤VTE患者使用LMWH抗凝治疗12个月，7～12月血栓复发率为4.1%，出血率为0.7%[20]。因此是否延长抗凝治疗，应综合评估患者VTE复发风险。

5　新型抗凝药物

尽管LWMH是肿瘤相关性VTE抗凝治疗的一线用药，但患者的依从性欠佳。有报道指出，因为疼痛、过敏、注射部位血肿，21%的患者在使用LWMH治疗3个月时中止治疗[21]。因此，临床上需要更便捷的药物。NOACs包括凝达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，在非恶性肿瘤VTE患者中的应用依从性良好，但目前指南不推荐NOACs用于肿瘤相关性VTE的治疗。

NOACs曾因不存在有效拮抗剂而受到争议，目前已经研发出NOACs的逆转剂。Andexanet alfa是X因子抑制剂的拮抗剂，可逆转X因子抑制剂的抗凝作用。据报道，Andexanet alfa可快速降低利伐沙班、阿哌沙班抗X因子的活动值达89%（95%CI 58%～94%）和93%（95%CI 87%～94%），有效止血率达 73%[22]。Idarucizumab作为达比加群拮抗剂，数分钟内可有效逆转达比加群的抗凝作用，且不增加血栓形成的风险[23]。在部分临床试验和间接比较中，NOACs在恶性肿瘤相关性VTE治疗中的安全性及有效性不劣于LWMH及华法林。据报道，肿瘤患者使用利伐沙班治疗6个月，累计VTE新发或复发率为4.4%，主要出血率为2.2%，其安全性及有效性不劣于LMWH[24]。但另一项间接比较分析指出，NOACs治疗恶性肿瘤相关性VTE的复发风险与华法林比较，差异无统计学意义（RR=0.65，95%CI 0.38～1.09，P=0.10），患者的出血风险并未增加（RR=0.72，95%CI 0.39～1.35，P=0.31）；NOACs与 LMWH 比较，二者治疗恶性肿瘤相关性VTE的有效率差异无统计学意义（RR=1.08，95%CI 0.59～1.95，P=0.81）[25]。目前，NOACs与LMWH用于恶性肿瘤相关性VTE预防及治疗的头对头临床研究正在进行中，NOACs有望成为肿瘤患者预防及治疗VTE的新型药物。

除NOACs外，抑制凝血因子FⅫ和FⅪ的药物可能是安全有效的新抗凝剂。FⅫ、FⅪ对于凝血系统是非必需的，缺乏FⅫ、FⅪ极少出现自发性出血或大出血，且形成的血栓体积小，因此可通过降低FⅫ、FⅪ水平抑制血栓形成，降低 VTE风险[26]。FⅪ反义核苷酸（ASOs）已在试验中显示出不劣于LWMH的疗效。将300例择期行膝关节置换手术的患者随机分为三组，在围手术期分别使用 FⅪ-ASO 200 mg/d、FⅪ-ASO 300 mg/d及LMWH 40 mg/d。三组患者术后VTE发生率分别为27%、4%和30%，出血率分别为3%、3%和8%，表明FⅪ-ASO能更有效地降低术后发生VTE的风险，且不增加出血风险[27]。FⅪ-ASO在降低非肿瘤患者术后VTE的发生风险中显示出一定疗效，但尚未在恶性肿瘤患者中有研究报道。期待有关FⅪ-ASO治疗肿瘤相关性VTE的安全性及有效性的报道，以用于恶性肿瘤患者。

6　小　结

肿瘤相关性VTE发病率高，预防比治疗更为重要，临床中应意识到肿瘤患者是VTE高危人群，以便及早预防，避免VTE发生。目前，关于肿瘤相关性VTE仍有诸多问题亟待解决，如建立更完善的VTE风险评估模型、明确门诊化疗患者是否需要预防性抗凝治疗、NOACs在恶性肿瘤患者中应用的安全性与有效性等。随着对NOACs、LMWH及FⅪ-ASO等药物的深入研究，更多安全有效的抗凝药物有望应用于恶性肿瘤患者VTE的防治。