炎症预测和预防动脉粥样硬化性心血管事件的研究进展

王建旗 史旭波 综述 马长生,2 袁彪 审校

(1.首都医科大学附属北京同仁医院心内科，北京100730；2.首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京100029)

炎症与动脉粥样硬化性心血管事件的关系一直是医学领域关注的话题。尽管基础医学研究、早期替代终点的探索性研究和临床流行病学研究均支持炎症参与动脉粥样硬化发生和进展全过程，直到卡那奴单抗抗炎血栓形成结果研究(CANTOS)[1]的公布才首次有大规模、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究证实抗炎治疗可以有效预防动脉粥样硬化性心血管事件的发生。现有针对动脉粥样硬化的抗炎治疗大体可分为两类靶标，分别是直接抑制白介素-6炎症核心信号传递通路和非直接抑制上述通路靶标[2]。在此背景下现就近年炎症预测和预防动脉粥样硬化性心血管事件的研究进展进行综述。

1 白介素1-肿瘤坏死因子α-白介素6核心信号传递通路的直接抑制因子

支持这一通路中的因子参与动脉粥样硬化进程的理论包括:第一，孟德尔随机化理论因果关系的研究提示白介素-6受体通路的基因多态性与降低血浆C反应蛋白和未来心血管事件减少相关[3-4]。第二，直接与胆固醇结晶沉积物激活白介素-1β产生核苷酸结合、富含亮氨酸、重复存在的PYRIN受体-3相关，该受体是炎症相关蛋白的氨基端[5-6]。由于白介素-1β源自白介素-6，上述资料提供在斑块最早期阶段动脉粥样硬化形成和进展过程中，可溶性胆固醇与胆固醇结晶相互转换的机制之一。第三，药物遗传学资料表明，遗传决定因素使他汀类药物诱导的胆固醇降低和他汀类药物诱导的炎症改变存在差异，有资料提出炎症抑制和降脂可以解释他汀类药物的疗效[7-8]。应用氟脱氧葡萄糖扩散加权成像技术或CT发现他汀类药物治疗迅速降低动脉粥样硬化炎症斑块支持上述结论[9]。目前该通路中的2个因子卡那奴单抗和低剂量甲氨蝶呤已用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)防治心血管事件的临床研究。

卡那奴单抗是特异性作用于白介素-1β的人单克隆抗体，并因此保护白介素-1α功能。近期的2期临床试验资料显示冠心病的等危症糖尿病患者皮下注射卡那奴单抗降低3个系统性炎症标志物纤维蛋白原、白介素-6和高敏C反应蛋白(hsCRP)[10]。CANTOS入组10 000例有持续炎症反应的心肌梗死后患者，炎症反应定义为hsCRP≥2 mg/L。受试者随机分配为3种剂量的卡那奴单抗组(50 mg、150 mg或300 mg)或安慰剂，每3个月皮下注射1次。结果显示在治疗第48个月与安慰剂相比，3种不同剂量的卡那奴单抗hsCRP水平均较基线显著下降。在中位数3.7年的随访中，卡那奴单抗150 mg组和300 mg组主要终点事件分别降低15%和14%，与安慰剂组相比差异显著(P=0.020)。次要终点上述2种剂量组卡那奴单抗治疗与安慰剂组间差异极显著(P=0.003)[11]。

美国国家心肺和血液协会发起的降低炎症减少心血管事件临床试验(CIRT研究)，将低剂量甲氨蝶呤用于心肌梗死和卒中的二级预防。无论是否存在糖尿病或代谢综合征，7 000例心肌梗死后患者随机分为常规治疗加安慰剂组或常规治疗加每周一次注射20 mg的甲氨蝶呤[12]。这一剂量范围的甲氨蝶呤长期、安全用于风湿性血管炎的患者，只有在感染和手术时才会临时停药。CIRT研究的主要终点是再发非致死性心血管事件，预设的二级终点是糖尿病进展(在代谢综合征患者中)和减少降糖药应用(在糖尿病患者中)，CIRT研究临床结果的公布值得期待。尽管低剂量甲氨蝶呤降低系统炎症标志物(如C反应蛋白)，这一影响的潜在机制尚未明确。在动物资料中Bulgarelli等[13]在胆固醇喂养的兔子中每周应用甲氨蝶呤减少新发动脉粥样硬化形成和基质金属蛋白酶-9或巨噬细胞使内皮细胞染色。

2 白介素1-肿瘤坏死因子α-白介素6核心信号传递通路的非直接影响因子

2.1 分泌型磷脂酶A2抑制剂和脂蛋白-相关磷脂酶A2抑制剂

磷脂酶A2超级家族包括水解磷脂酶不同能力的蛋白质[14]。脂蛋白-相关磷脂酶A2和分泌型磷脂酶A2(sPLA2)都来自巨噬细胞；经这些酶修饰的脂蛋白可以在血管壁激活多条炎症通路[15]。因此，血浆中这些磷脂水平与血管风险相关[16-17]。

目前认为高活性sPLA2抑制剂varespladib(一种非特异性sPLA2抑制剂)以及darapladib(脂蛋白-相关磷脂酶A2靶向抑制剂)是潜在的抗炎因子。这些因子都无法独立影响到白介素-6或C反应蛋白，因此这些化合物代表炎症假说中非白介素-6依赖的检测[18-19]。3个主要的3期临床试验验证varespladib或darapladib对再发心血管事件的影响。其中两个研究入选5 000例受试者，应用varespladib的VISTA16研究和入组15 500例受试者应用darapladib的STABILITY研究均提前终止，有效性和安全性监测资料与对照组相比均无获益[20-21]。在13 000例近期心肌梗死或卒中的受试者中应用darapladib溶栓稳定斑块研究(SOLID-TIMI 52)的初步结果也是中性的[22]。

2.2 P-选择素拮抗剂 inclacumab

白细胞穿越内皮迁移过程中黏附分子起到多重支持作用。流行病学资料证明，可溶性黏附分子水平如可溶性细胞间黏附分子-1的水平与未来血管事件正相关[23]。白细胞的聚集也是由细胞表面的糖蛋白选择素介导，尤其是P-选择素在动脉粥样硬化斑块起始和进展中介导多重细胞和细胞间的相互作用[24]。有报道指出P-选择素拮抗剂可减少血栓形成[25]，而且在未来心肌梗死风险高的人群中P-选择素水平增高[26]。SELECT-ACS研究为验证这一假说，在非ST段抬高型心肌梗死患者中进行临床试验应用inclacumab对经皮冠脉介入术后心肌损伤影响进行评估，544例非ST段抬高型心肌梗死患者随机接受安慰剂或inclacumab治疗，inclacumab是P-选择素的重组单克隆抗体拮抗剂。研究应用5 mg/kg和20 mg/kg两种剂量的inclacumab，均为单次注射。经过肌钙蛋白总量和肌酸激酶同工酶确认，应用20 mg/kg的inclacumab受试者降低心肌损伤[27]。目前正在进行一个冠状动脉旁路移植术后应用inclacumab的2期临床试验随访。

2.3 其他

普罗布考衍生物succinobucol[28]，已用于临床的5-脂肪氧化酶抑制剂阿曲留通[29]和丝氨酸蛋白抑制剂Serp-1[30]在ASCVD再发心血管事件的研究中均未见到事件的显著下降和炎症因子的降低。

3 炎症标志物和心血管事件的关系

除了血脂在易损血管壁内的堆积，炎症影响和炎症与致动脉粥样硬化性脂蛋白的交互作用加速动脉粥样硬化血栓形成的进程[31]。作为动脉粥样硬化形成的最早期表现脂肪条纹的形成包括：内皮细胞导致的特异性黏附分子表达引起白细胞趋化，趋化的单核细胞或巨噬细胞触发产生白介素1、肿瘤坏死因子α和白介素6等炎症因子。炎症细胞迁移到内皮下引起上述细胞因子释放，刺激平滑肌细胞增殖，导致斑块进展。起源于单核细胞或巨噬细胞的多种细胞因子，如异常的炎症趋化因子、细胞因子和源自血管壁或脂肪组织的黏附分子参与动脉粥样硬化进程[32-33]。

一项荟萃分析对未来血管事件的多变量危险因素进行比较，结果显示hsCRP与未来血管事件的相关性与血压或胆固醇水平相当[34]。新兴危险因素协作组进一步证实，增加hsCRP检测对未来风险的鉴别意义与总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇相似[35]。HsCRP反映血管风险不同于胆固醇，血脂评估的同时增加hsCRP检测有益于在心血管临床实践中引入血管炎症的概念。HsCRP水平在很长时间内保持稳定，不受进食影响，而且生理节律对其影响也很小，临床医生应该将其作为总体风险评估的一部分慎重权衡，特别是对于存在不确定性的“中等风险”患者，门诊进行常规血脂检测时应同时做hsCRP筛查。没有已知心血管病史，病情稳定、危险因素不高的一级预防患者，hsCRP水平<1 mg/L、1～3 mg/L、>3 mg/L分别对应于低、中，或相对高的血管风险水平。17 000例受试者参加的JUPITER研究[36]发现在仅有hsCRP水平升高而没有血脂增高和其他心血管风险的一级预防人群中，他汀类药物治疗降低血管事件发生率，每治疗25例患者5年，可避免1例所有心血管事件，这在一级预防领域与他汀类药物治疗高脂血症患者和降压治疗的获益相当。JUPITER研究还发现起始他汀类药物治疗后低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和hsCRP“双达标”可以最大限度降低未来心血管事件风险。

在急性冠状动脉缺血事件和长期二级预防中hsCRP水平升高也预示着风险的增加。单纯hsCRP升高不仅能反映潜在的心血管疾病，而且还预示着急性斑块破裂的可能性增加。HsCRP水平升高常见于斑块直接破裂的患者，而非溃疡性病变的患者。无论是否存在胰岛素抵抗，hsCRP是糖尿病患者心血管事件的预测因子，而且与代谢综合征的多重因素相关[37-38]。HsCRP持续升高的二级预防患者除了调整饮食结构、戒烟、增加运动等生活方式调整降低炎症和血管风险外，应用他汀类药物治疗使LDL-C和hsCRP “双达标”进一步降低血管风险，而治疗期间的hsCRP水平是“残余风险”的一个强力预测因子[39]。超过8 mg/L的hsCRP，结合有临床意义的症状、心电图和心肌酶结果，可能代表心肌梗死急性期反应，必须在2～3周期间复查hsCRP水平[40]。

4 总结

炎症与致动脉粥样硬化性脂蛋白的交互作用加速动脉粥样硬化血栓形成的进程，参与这一进程的2个通路分别是白介素1-肿瘤坏死因子α-白介素6核心信号传递通路和非上述核心通路。目前已有大规模随机对照研究证实卡那奴单抗通过抑制白介素-1β降低白介素-6核心信号传递通路炎症，从而显著降低稳定性冠心病患者心血管事件再发，使抗炎靶向治疗直接用于心内科临床实践。期待正在进行的研究能给ASCVD患者带来更多降低心血管事件的抗炎药物。

无论一级预防还是二级预防领域，hsCRP都是值得重视的心血管事件总体风险评估的有效方法，应得到临床医生的重视并用于心血管事件的炎症预测和评估。HsCRP高于8 mg/L的二级预防患者再发血栓事件风险高，在治疗中应树立LDL-C和hsCRP“双达标”的理念，使患者得到最大临床获益。在一级预防方面，hsCRP水平<1 mg/L、1～3 mg/L、>3 mg/L分别对应低、中，或相对高的心血管事件风险水平，应根据每个患者的不同风险进行个体化管理，减少未来心血管事件的发生。