补肾活血类中药治疗绝经期骨质疏松症的研究进展*

叶丙霖，李盛华，王想福，李淑玲

1甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050；2甘肃省中医院

绝经期女性由于卵巢功能减退，雌激素水平下降，易患骨质疏松症(osteoporosis，OP)，并引起骨折的发生。单纯西药治疗该病效果欠佳，且无法解决患者的伴随症状。随着中医药治疗绝经期女性骨质疏松症的深入研究，加之中医药治疗该病有“简、效、廉”的优点，可作为西医治疗该病的有效补充。绝经期骨质疏松症常与肾相关，本文就功效为活血补肾类的中药治疗绝经期骨质疏松的作用机制进行综述，以期为中医药治疗该病提供临床及科研思路。

1 骨质疏松症的概念

OP是一种以骨密度和骨质量下降、骨脆性及骨折风险增加为主要特征的全身性代谢性骨骼疾病，其病理改变为骨矿物质含量下降，骨应力减低，骨微结构紊乱和破坏。临床表现主要为疼痛、驼背及身高缩短、脆性骨折和生活质量下降等。女性绝经期后由于卵巢功能快速下降和循环激素包括雌激素的下降，发病率较男性多，而且无早期先兆症状，可引起一系列心理、生理变化[1-2]。绝经后妇女丢失骨量大约为20%。由于目前临床使用西药多有严重副作用，中药为植物类药物，其作用效果明显且副作用较小，成为近年防治骨质疏松的研究热点[3-4]。根据世界卫生组织(WHO)对OP的诊断标准，测得的骨密度值即T值≥-1.0为正常-2.5＜T值＜-1.0为低骨量 (骨量减少)，T值≤-2.5为骨质疏松。原发性OP可分为Ⅰ型绝经后OP 和Ⅱ型老年性 OP[5]。

2 补肾活血中药治疗绝经期骨质疏松症的机理

补肾活血中药中研究较多的为杜仲、淫羊藿、巴戟天、骨碎补等。该类药物通过提高骨密度，改善骨组织微结构，减少激素水平降低造成的骨的高转换，阻止骨量丢失，调控OPG/RANKL/RANK轴系统等来预防和治疗OP，并以此来预防骨质疏松的发生或加重。

2.1 骨结构的影响 有研究[6]表明骨碎补可增加去卵巢后骨质疏松大鼠的骨密度，改善微结构，提高骨生物力学强度，对骨质疏松起到治疗作用。杜仲中有效化学成分总黄酮具有防止骨质流失和骨小梁微结构恶化的作用[7]。大量实验研究[8-10]表明，杜仲能提高去势大鼠的骨密度值，缓解骨小梁微结构破坏，抑制骨吸收、调节骨代谢功能的药效作用，具有明显的抗绝经后骨质疏松症(PMOP)的作用。张贤等[11]镜下发现，与模型组大鼠比较，杜仲组股骨和腰椎骨中偶见脂肪颗粒，骨小梁较为致密，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明杜仲对去势大鼠所致的骨质疏松具有良好的干预作用。曹春雨等[12]观察发现黔岭淫羊藿总黄酮类成分(YYH-C)能有效控制去卵巢所致骨质疏松模型大鼠的骨量丢失，防止骨显微结构的改变，抑制骨吸收亢进，进而对抗去卵巢后的高转换型骨质疏松症。卢敏等[13]以淫羊藿总黄酮胶囊为观察组与对照组骨松宝胶囊相比能提高骨质疏松症患者的骨密度，且能改善骨质疏松症中医证候及主要症状。

2.2 对OPG/RANKL/RANK轴系统的影响 刘康等[14]观察不同剂量骨碎补总黄酮对OPG/RANKL/RANK轴系统的影响，发现随着骨碎补总黄酮剂量的增加效果越明显，可能通过调控OPG/RANKL/RANK轴系统使骨保护素(OPG)表达增加以及RANK和破骨细胞分化因子(RANKL)的表达下降来实现。赵冰洁等[15]采用免疫组化法测定股骨中OPG、RANKL蛋白表达；采用三点弯曲法测定胫骨生物力学性质；最后运用micro-CT对股骨远端的骨小梁参数进行分析。结果淫羊藿醇提物高剂量组不仅能够降低血清碱性磷酸酶(ALP)和StrACP活性，还能增加OPG蛋白表达，降低RANKL蛋白表达，且能有效改善胫骨生物力学性质和股骨骨小梁参数。因此，淫羊藿醇提物高剂量(170 mg/kg)对骨质疏松大鼠具有治疗作用，其可能通过促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞活性来实现。

2.3 对微量元素代谢的影响 研究[16]表明，骨碎补中总黄酮成分可提高ALP、Ⅰ型胶原(Col I)、BGP和矿化能力，提高OPG和骨形态发生蛋白Ⅱ(BMPⅡ)表达。骨碎补的醇提物可通过干预抗氧化平衡、色氨酸和苯丙酸在小鼠体内的代谢途径来防治 OP[17-18]。

2.4 基因表达的影响 何伟涛等[19]用骨碎补总黄酮灌胃切除双侧卵巢的大鼠，观察组发现可降低胫骨干骺端Cathepsin KmRNA的表达量，提高胫骨干最大弯曲载荷，这可能为骨碎补总黄酮治疗骨质疏松症的重要机制。朱慧锋等[20]发现中剂量骨碎补总黄酮组能上调骨髓微环境中Smad1、Smad5 mRNA的表达水平，可能是其促进骨形成、修复骨损伤的作用机制之一。巴戟天中的巴戟天多糖具有提高ALP活性，下调成骨细胞DKK-1蛋白表达，上调 OPG 水平的作用[21-22]。王筠等[23]将30只SD大鼠分为巴戟天组和17β-雌二醇组，建立去卵巢大鼠骨质疏松动物模型，发现巴戟天组大鼠RANK A值、RANK mRNA表达低于17β-雌二醇组(P＜0.05)。证明巴戟天能降低骨质疏松大鼠骨细胞RANK表达，提高骨密度及血清钙、磷水平的代谢，从而发挥对骨质疏松的保护作用。相关研究[24]证明，巴戟天对去卵巢大鼠骨质疏松症具有一定的治疗作用，能抑制OB和MSC RANKL的蛋白表达是其治疗骨质疏松症的机理之一。何剑全等[25]研究发现巴戟天含药血清可提高去卵巢大鼠(观察组)雌激素水平，观察组骨质疏松组破骨细胞RANK和CAⅡ表达均高于正常组；巴戟天含药血清可降低骨质疏松大鼠破骨细胞RANK和CAⅡ的表达，从而达到抑制骨质疏松的目的。巴戟天多糖对去卵巢所致大鼠骨质疏松具有良好的防治作用，其机制可能与调控RANKL和OPG mRNA的表达，降低 RANKL/OPG 值有关[26]。

2.5 类激素水平的影响 有学者通过提取杜仲叶活性部位Ⅰ可上调成骨细胞OPG与下调破骨细胞分化因子(ODF)的表达量，明显提高OPG/ODF比值，有效促进成骨的作用。其对大鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)的调控多与刺激骨形成蛋白2(BMP-2)、转化生长因子β(TGF-β)和成纤维生长因子2(FGF-2)的表达相关[27-28]。骨碎补对去卵巢大鼠OP的治疗机制主要体现在调节去卵巢所致的骨代谢高转换状态，降低外周血清中IL-1、IL-6含量以及提高CT水平方面[29]。李凤芝[30]观察组织形态学可见骨碎补具有类雌激素样作用，能刺激成骨细胞生长，促进骨量生成，改善病理状态下大鼠骨、子宫的形态结构，从而起到防治绝经后骨质疏松症的作用。淫羊藿的有效成分淫羊藿苷有增加子宫质量，升高雌激素水平和血清睾酮水平的作用，并能提高去卵巢大鼠血清钙离子、磷离子、雌二醇、皮质醇和孕激素的浓度[31-32]。刘波等[33]发现淫羊藿能预防去卵巢大鼠骨小梁断裂，提高性激素水平，清除活性氧，可能是其防治骨质疏松症的主要机制。淫羊藿苷元磷脂复合物能抑制由于去卵巢雌激素缺乏引发的骨转换增强，提高骨密度，增强腰椎抗压生物力学性能，且长期服用对子宫无刺激作用[34]。王莹[35]研究证明巴戟天通过降低成骨细胞和骨髓基质细胞RANKL的蛋白表达，进而抑制破骨细胞激活，防止骨的过度吸收，并对IL-6也有一定的抑制作用。

3 讨论

中医学认为，月经、生殖与肾关系密切。《素问·上古天真论篇》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”所以肾通过冲任二脉管理月经和生殖，进入绝经前后，肾精亏虚，天癸将竭，冲任亏虚故精、气、血不足，渐致月经稀发直至停止，生殖能力也逐渐降低至消失。故根据人体的发展变化规律临床上治疗骨质疏松中医多从补肾着手，兼益气养血，祛风散寒除湿，通络止痛。但补肾活血中药的应用研究也存在一定的问题：1)缺乏统一的诊断和疗效评定标准；2)动物模型不统一，单味中药质量控制无统一标准，实验可重复性差。

OP发病缓慢、症状不明显，多未引起足够重视。若出现骨折，可严重影响健康，甚至致残、致死，影响患者的生活质量。因此，《黄帝内经》中强调“未病先防、既病防变、瘥后防复”思想是预防骨质疏松症的指导思想，充分发挥中医学的特色和优势是预防和治疗该病的有效方法[36]。补肾活血中药抗骨质疏松的研究主要集中在其含有的类雌激素化合物以及对成骨、破骨细胞的作用，骨代谢和机体平衡的分子生物水平，影响细胞因子分泌等方面的研究，是微观理论与宏观中医理论相结合的有效思路。根据患者的病情和证候特点，应用中药复方辨证论治可有效缓解患者的症状，但复方药物之间作用机制复杂，需要大样本、长时间、可重复的研究来明确药物的疗效和安全性，为临床防治骨质疏松提供依据。

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