药品塑料包材中邻苯二甲酸酯类增塑剂向药品迁移的规律研究

潘宏华　胡轶娟

[摘要] 目的 建立药品塑料包材中6种塑化剂的检测方法，并研究药品塑料包材中邻苯二甲酸酯类增塑剂向药品迁移的规律。 方法 分别以水、60%乙醇、3%乙酸溶液、植物油和空白片剂、颗粒剂、胶囊剂模拟液体制剂、固体制剂建立迁移模型。采用气相色谱-质谱联用测定增塑剂的含量，采用加速稳定法研究增塑剂向制剂迁移的规律。结果 两种药品塑料包材中检测到DBP和DEHP两种增塑剂残留。药品塑料包材中的增塑剂DBP和DEHP向制剂有不同程度的迁移，其迁移量与制剂剂型、极性、接触时间等相关。 结论 该方法灵敏度高，准确可靠，能够用于检测药品模拟制剂中增塑剂的迁移量。

[关键词] 邻苯二甲酸酯类增塑剂;药品;迁移;GC-MS

[中图分类号] TS206.4          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2018）34-0038-05

近年来，很多文献报道了邻苯二甲酸酯类增塑剂可通过塑料的包装材料迁移到各种食品中，如酒、食用油等[1-11]。塑料的药品包装材料中，如聚丙烯（PP）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、PVC等，也常使用增塑剂以提高包装灵活性、柔韧性和弹性，因此，塑料药包材中残留的增塑剂会释放到药物造成污染[12-15]。近年来关于药品及包装中增塑剂测定的研究也屡见报道[16-19]。中国药典2015年版二部将邻苯二甲酸二乙酯（DEP）列为药用辅料进行控制[20]。

但目前我国还缺少关于药品塑料包材及药物制剂中增塑剂残留量的标准。仅在《食品容器、包装材料用添加剂使用卫生标准》中规定：“仅用于接触非脂肪性食品的材料，不得用于接触婴幼儿食品用的材料”，并且规定最大特定迁移量不得超过1.5 mg/kg。因此，有必要参照国内外法规要求，建立药品塑料包材及制剂中增塑剂残留的检测方法，并探索塑料包材中的增塑剂向制剂迁移的规律，为控制药品中的残留量及建立相关的标准提供实验依据。本研究建立了药品塑料包材中DEHP、DMP、DBP、DEP、DNOP、BBP等6种邻苯二甲酸酯类化合物的检测方法，并对其向药品模拟制剂中的迁移规律进行了研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 仪器

气相色谱-质谱联用仪（GC450/MS240，Varian公司，美国），Varain 8-CB毛细管色谱柱（30×0.25 mm）;HLB固相萃取小柱（Oasis MAX 1 mL，30 mg，Waters公司，美国）;BP211D电子分析天平（万分之一、十万分之一）：sartorius。该研究时间为2017年3月～2018年4月。

1.2 材料

正己烷、二氯甲烷为色谱纯，丙酮、乙酸乙酯、氯化钠、无水硫酸钠、无水硫酸镁为分析纯。HLB固相萃取小柱（Oasis MAX 1 mL，30 mg，Waters公司，美国）。

DMP、DEP、DBP、BBP、DEHP对照品由北京北方伟业计量技术研究院提供，DNOP对照品由环境保护部标准品研究所提供，塑料包材：口服液体高密度聚乙烯瓶、固体药用塑料瓶、药品包装用复合膜。

1.3方法

1.3.1 GC-MS分析条件  对程序升温程序和质谱条件进行考察。

1.3.2 对照品溶液的制备  取各增塑剂对照品适量，加正己烷制备成每1毫升含50 μg的溶液，作为贮备液。

1.3.3 方法学考察  精密吸取混合对照品适量，用正己烷稀释成一定浓度。分别精密吸取1 μL，注入GC-MS，参照上述GC-MS分析条件进行测定。以各对照品的峰面积（A）对相应浓度（C：μg/mL）进行线性回归分析，并对检测限、精密度、加样回收率等进行考察。

1.3.4 供试品溶液的制备

1.3.4.1药品塑料包材  取本品粉末（过14目筛）约1.0 g，精密称定，置具塞试管中，加入15 mL正己烷，超声处理10 min，放冷，滤过，滤液以5 mL/min 的速度过固相萃取小柱，用20 mL正己烷进行洗脱，弃去洗脱液，用10 mL丙酮/正己烷（1∶4，V/V）进行洗脱，收集洗脱液，于水浴60℃蒸干，残渣用适量的正己烷溶解，转移至2 mL量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。

1.3.4.2 模拟液体制剂  取本品10 mL于分液漏斗中，加入正己烷萃取3次，每次5 mL，合并正己烷层，将正己烷层以5 mL/min 的速度过固相萃取小柱，用20 mL正己烷进行洗脱，弃去洗脱液，用10 mL丙酮/正己烷（1∶4，V/V）进行洗脱，收集洗脱液，于水浴60℃蒸干，残渣用适量的正己烷溶解，转移至2 mL量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。

1.3.4.3模拟固体制剂  取本品约2.0 g，精密称定，置具塞锥形瓶中，加入10 mL正己烷，超声处理20 min，放冷，滤过，滤液以5 mL/min 的速度过固相萃取小柱，用20 mL正己烷除去杂质，用10 mL丙酮/正己烷（1∶4，V/V）进行洗脱，收集洗脱液，于水浴60℃蒸干，残渣用适量的正己烷溶解，转移至2 mL量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，即得。

1.3.5 模擬制剂的制备

1.3.5.1液体制剂  以水、不同浓度乙醇溶液、3%乙酸溶液、植物油模拟液体制剂，采用加速稳定性实验研究增塑剂向液体制剂迁移的规律。

1.3.5.2固体制剂  本研究制备了空白片剂、空白颗粒剂、空白胶囊3种制剂研究增塑剂向固体制剂迁移的规律。

空白片剂：将淀粉60 g、糊精60 g、乳糖10 g、硬脂酸镁2 g混匀，压片，即得。

空白颗粒剂：将上述配方，混匀，制粒，烘干，整粒，即得。

空白胶囊剂：把上述空白颗粒剂装入胶囊中，即得。

1.3.6 3种药品塑料包材中增塑剂的残留量测定  取3种塑料包材，按照“1.3.4.1药品塑料包材”操作，制备供试品溶液，按“1.3.1 GC-MS分析条件”进行分析。

1.3.7 塑料包材中增塑劑向液体制剂迁移的研究

1.3.7.1不同浓度乙醇溶液中增塑剂的迁移量  将口服液体高密度聚乙烯瓶按2 mL/cm2的比例，分别浸泡于不同浓度乙醇溶液中，将其置于在40℃、75%湿度的培养箱内，并于15 d后取样测定乙醇溶液中增塑剂的含量。

1.3.7.2 增塑剂向液体制剂迁移的研究  以水、60%的乙醇溶液、3%乙酸溶液、植物油模拟液体制剂，将口服液体高密度聚乙烯瓶分别浸泡入模拟液体制剂中，将其置于在40℃、75%湿度的培养箱内，并于1、2、3、6个月末取样测定4种液体中增塑剂的含量。

1.3.8 塑料包材中增塑剂向固体制剂迁移的研究  由于药品包装用复合膜中未检出增塑剂，将空白片剂、胶囊剂和颗粒剂均装入固体药用塑料瓶中，将其置于在40℃、75%湿度的培养箱内，并于1、2、3、6个月末取样测定3种固体制剂中增塑剂的含量。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析，组间比较采用LSD检验，检验标准以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GC-MS分析条件

确定GC-MS分析条件为：毛细管柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm），质谱检测器;进样口温度：260℃;升温程序为：初始温度60 ℃，保持1 min，以20℃/min升温至220℃，保持1 min，再以5℃/min升温至280℃，保持5 min;载气：高纯氦气;载气流速：1 mL/min。进样量1 μL;分流比1∶10。EI 电离源，70 eV;离子源温度250℃;扫描质量范围50～1000 m/z。在选定的色谱条件下，分别为2 μg/mL的DMP、DEP、DBP、BBP、DEHP、DNOP混标进样，总离子流图见封四图1。

2.2 方法学考察结果

各对照品溶液在相应的浓度范围内线性关系良好，精密度和加样回收结果表明，该方法准确可靠。见表1。

2.3 3种药品塑料包材中增塑剂的残留量测定

3种塑料包材中口服液体高密度聚乙烯瓶和固体药用塑料瓶中检测到DEHP和DBP，药用包装用复合膜中未检出增塑剂残留，见表2。

2.4塑料包材中增塑剂向液体制剂迁移的研究

2.4.1 不同浓度乙醇中增塑剂的迁移量  结果表明，与60%乙醇相比，其他浓度乙醇中增塑剂的迁移量明显小于60%乙醇，差异具有统计学意义（P<0.05）。增塑剂的迁移量与乙醇浓度有很大的相关性，浓度增大，迁移增加，故确定以60%乙醇作为液体制剂模型进行研究。见表3。

2.4.2 增塑剂向液体制剂迁移的研究  结果表明，存放6个月后，各液体制剂中增塑剂的迁移量显著增加，与前3个月相比，差异有统计学意义（P<0.05）;DEHP在各液体制剂中的迁移量为植物油>60%乙醇>3%乙酸>水，且各液体制剂之间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;DBP在各液体制剂中的迁移量为植物油>60%乙醇>3%乙酸≥水，水与3%乙酸之间比较，差异无统计学意义（P>0.05），其他液体制剂之间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4、封四图2、3。

2.5塑料包材中增塑剂向固体制剂迁移的研究

结果表明，存放6个月后，各固体制剂中增塑剂的迁移量显著增加，与前3个月相比，差异有统计学意义（P<0.05）;DEHP在各固体制剂中的迁移量为颗粒剂>片剂>胶囊剂，且各固体制剂之间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）;DBP在各固体制剂中的迁移量为颗粒剂>片剂>胶囊剂，且各固体制剂之间比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表5、封四图4、5。

3 讨论

3.1 方法学考察

本研究对6种邻苯二甲酸酯类增塑剂的含量测定方法进行了方法学研究：6种增塑剂的检测限和定量限分别为0.006～0.047 ng、0.018～0.1185 ng。各增塑剂在本研究的浓度范围线性关系良好，平均加样回收率在76.68%～96.04%之间（RSD 3.45%～5.44%），精密度RSD<4.21%。表明本研究建立的6种邻苯二甲酸酯类增塑剂残留检测的GC-MS方法简单、灵敏，定性、定量准确并且具有良好的重现性和精密度，可满足药品塑料包材中多种增塑剂的定量测定要求。

3.2 3种药品塑料包材中增塑剂的残留量测定

对研究采用的3种塑料包材进行增塑剂残留的检测，结果表明，口服液体高密度聚乙烯瓶和固体药用塑料瓶中检测到DEHP和DBP，其余4种增塑剂均未检出。药用包装用复合膜中未检出增塑剂残留。

3.3塑料包材中增塑剂向液体制剂迁移的研究

本研究对增塑剂在不同浓度乙醇溶液中的迁移量进行了比较，结果表明，DEHP和DBP向乙醇溶液中的迁移与乙醇浓度有明显的相关性，浓度增大，迁移增加，在60%乙醇溶液中检测到的塑化剂含量最高，因此，以60%乙醇溶液作为其中一种液体制剂模型进行研究。以水、60%乙醇、3%乙酸溶液、植物油四种液体模拟液体制剂，结果表明，增塑剂DEHP和DBP在植物油中的迁移量最大，分别达到0.4713 μg/mL和0.3147 μg/mL;其次是60%乙醇，在水和3%乙酸中的迁移量较少。表明增塑剂向液体制剂的迁移与制剂的极性有明显的相关性，极性越小迁移量越大。

3.4塑料包材中增塑剂向固体制剂迁移的研究

本研究制备空白片剂、颗粒剂和胶囊剂3种固体制剂来模拟接触塑料包材过程中增塑剂的迁移，结果表明，贮存时间对DEHP和DBP向固体制剂中转移有一定的影响，接触时间越长，迁移量越大。两种增塑剂在颗粒剂中的迁移量最大，贮存6个月后，DEHP的迁移量达到0.1991 μg/g和0.0488 μg/g。而膠囊剂中的迁移量最小。表明与制剂接触面积对增塑剂向药品迁移有较大的影响。胶囊剂中的迁移量最小，可能与有一部分增塑剂残留在胶囊壳中有关，但本研究未对胶囊壳中的增塑剂残留进行测定，以后的研究中将对与塑料包材接触的胶囊壳中增塑剂的残留进行检测。

3.5关于药品中增塑剂残留的控制

从本研究的结果可以看出，药品塑料包材中有一定的增塑剂残留，且增塑剂会向制剂迁移，虽然迁移量低于《食品容器、包装材料用添加剂使用卫生标准》中规定的最大特定迁移量（1.5 mg/kg），但应引起相关部门的重视，相关部门应尽快确定药品中增塑剂允许的最高残留量，制定相应的法规，并严格监控。要减少增塑剂向药品迁移，首先，应严格控制药品包材中的增塑剂残留，这有待于相关部门制定标准。其次，应根据药品的性质选择合适的包装材料，油性的制剂或乙醇浓度较高的制剂，应尽量选择非塑料类包装。另外，有研究表明[21]，高温高湿环境下，增塑剂会加速向药品迁移。因此，药品的运输、贮藏过程中应该控制温度和湿度。

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（收稿日期：2018-07-15）