阿帕替尼及卡培他滨治疗晚期胃癌的疗效及不良反应观察

胡佳楠 徐益元 李廷 虞伟妃

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率存在明显的地区差异，其中日本、中国、东欧、中南美洲发病率较高，其中我国胃癌新发和死亡病例分别占世界总数的46.9%和47.7%［1］。约70%左右的胃癌患者在诊断时已处于进展期，需要接受系统的治疗，50%的患者已经失去外科手术机会，其整体生存期低于1年［2］。本文比较阿帕替尼与卡培他滨治疗三线及以上药物治疗失败的晚期胃癌患者疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015年1月至2016年8月本院收住接受治疗符合入组标准的晚期胃癌患者68例，其中男37例，女31例；年龄18～70岁。纳入标准：（1）经病理学或细胞学确诊的晚期胃癌患者。（2）临床分期为IV期。（3）曾经二线以上化疗（化疗方案中不含有卡培他滨药物）后末次复查进展者。（3）至少具有≥1个可评价靶病灶。（4）PS评分0～2分。（6）年龄18～70岁。（7）肝肾功能及血常规基本正常，无化疗禁忌。随机分为两组：阿帕替尼组（35例）及卡培他滨组（33例）。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组患者一般资料比较［n（%）］

1.2 方法 阿帕替尼组：予以阿帕替尼500mg口服，1次/d，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。卡培他滨组：予以1250mg/（m2·次）口服，2次/d，d1～14，21d为1个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。两组均每个月进行影像学评价疗效。分别在治疗前进行基线评价，之后每个治疗周期后进行评价，直至疾病进展或连续评价6个周期。

1.3 观察指标 疗效评价参照RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准［3］进行近期疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），以CR+PR为客观缓解率（ORR）。疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。无进展生存时间（PFS）为自随机化分组开始至肿瘤进展或死亡的时间。治疗毒性反应评价参照CTCAE 3.0标准。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件。计数资料比较用Fisher确切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier生存分析方法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 两组患者治疗疗效评价见表2。

表2 两组患者近期疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者生存时间比较 阿帕替尼组和卡培他滨组患者的中位PFS分别为3.6个月（95%置信区间2.925～4.275）和 3.5个月（95% 置信区间 3.168～4.032），两组中位生存时间，差异无统计学意义（P=0.624）。见图1。

图1 两种药物治疗后Kaplan-Meier生存曲线图

2.3 不良反应评价 卡培他滨组白细胞减少及血小板减少较阿帕替尼组明显偏高，差异有统计学意义（P＜0.05）。阿帕替尼组高血压、蛋白尿较卡培他滨组明显偏高，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者手足综合征发生率均较高，但这些不良反应多为轻中度，经临床对症支持治疗均得到有效控制。见表3。

表3 两组患者毒副反应情况比较

3 讨论

阿帕替尼是一种新型的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是我国自主研发并上市的一种小分子血管内皮生长因子（VEGF）受体抑制剂，是一种抑制VEGFR-2的小分子TKI，可与血管内皮生长因子VEGFR-2等配体结合，抑制肿瘤新生血管的形成［4］，是全世界第一个治疗晚期胃癌，被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌标准化疗失败后可以明显延长生存期的单药，是胃癌靶向药物中唯一一个口服制剂，耐受性好，可提高患者依从性。阿帕替尼的Ⅲ期临床研究［5］中，阿帕替尼组中位总生存期（mOS）为6.5个月，较对照组延长1.8个月（P=0.0149），死亡风险降低约30%；阿帕替尼组与对照组的mPFS分别为 2.6个月和 1.8个月（P＜0.0001），ORR分别为2.84%和0（P=0.1695），而DCR分别为42.5% 和8.79%（P＜0.0001）。临床前数据显示无论单独应用阿帕替尼还是联合化疗［6］应用均可抑制大鼠主动脉环上异种移植物的生长。卡培他滨是新一代肿瘤内激活药物，特异性强避免对正常组织的损害［7］。是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒制剂［8］。口服卡培他滨的药物代谢规律与5-FU连续静脉灌注相似。口服给药方式方便，口服后经胃肠道完整吸收，经过独特的3步激活机制，最后在到达肿瘤组织后转化为氟尿嘧啶而发挥细胞毒作用，因而其抗肿瘤作用增强，而毒副作用明显减少。本资料结果显示阿帕替尼组患者近期疗效提示DCR比卡培他滨组高（P＜0.05），近期疗效阿帕替尼组优于卡培他滨组，两组中位生存期无明显差异。关于耐受性及副反应方面，阿帕替尼组发生高血压病及蛋白尿发生率偏高，高血压是抗血管生成抑制剂，特别是 VEGF/VEGFR抑制剂最常见的不良反应之一，可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，高血压的发生率为36.32%，其中Ⅲ级高血压发生率5.38%，未见Ⅳ级高血压。原有高血压病患者血压控制不佳（＞150/100mmHg），或有高血压合并血栓病史，需要长期服用抗凝药物的患者应该慎用阿帕替尼。阿帕替尼药物应用引起的高血压，一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米和地尔硫卓）能够抑制CYP3A4系统，不建议采用该类药物控制阿帕替尼所致高血压。在阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，蛋白尿的发生率为44.36%，其中Ⅲ级蛋白尿发生率11.4%。蛋白尿一般在阿帕替尼服药后3周左右发生，系可逆性的，可以通过暂停给药或剂量下调而缓解，无严重的肾脏损伤发生，一般不需特殊处理。一旦出现肾功能损伤或肾病综合征，必须立即停药，且积极进行支持对症治疗。本资料中有2例患者血压升高较明显，其中1例本身有高血压疾病，且对阿帕替尼治疗为有效（PR），经心内科住院调整血压，之后调整降压药物后，最终血压控制在150～160/80～90mmHg。本资料中蛋白尿患者基本无症状，定期复查尿蛋白无进行性加重，肾功能均正常，未进一步专科处理。

总之，阿帕替尼副反应较轻，耐受性不逊于口服化疗药物卡培他滨，且骨髓抑制、恶心呕吐较卡培他滨轻，发生率低，长期用药耐受性较卡培他滨好，能显著提高晚期胃癌患者的生活质量及疾病控制率，延长患者的生存时间，有利于临床获益，值得推广应用。目前临床上阿帕替尼大多数是单药用于三线或三线以上晚期胃癌患者，是否可以把阿帕替尼提前用于二线或更早治疗可能带来更大的临床效益等问题，仍然需要大量的高质量随机、对照前瞻性临床实验研究。

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