蛇毒血凝酶对急性创伤的止血疗效及安全性

郑 胜，徐 跃，谭德明，郭庆华

蛇毒血凝酶主要用于治疗出血性疾病或出血状态，对毛细血管出血有较好疗效，可以缩短创面出血时间、减少出血量[1]。为探讨蛇毒血凝酶对于急性创伤的止血疗效，尤其是年龄≥60岁的老年与年龄16～59岁的中青年患者的使用效果是否不同及其用药安全性，本研究选取2013年1月—2016年1月我院就诊的急性创伤患者120例进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：（1）年龄16～75岁；（2）肝肾功能基本正常；（3）出凝血时间基本正常；（4）创伤评分≥16分；（5）受伤后24 h内就诊。排除标准：（1）肝肾功能异常；（2）出凝血时间延长或白细胞和血小板异常；（3）未控制的糖尿病、甲状腺功能亢进；（4）出血性疾病或血栓病史，长期服用非甾体类抗炎药物、糖皮质激素药物史；（5）妊娠或哺乳期妇女。共纳入120例，其中60例16～59岁，60例≥60岁。均为开放性创伤，其中交通伤70例，锐器伤22例，高处坠落伤10例，砸伤8例，自伤3例，其他7例。按主要致伤部位分，头颅伤34例，四肢伤32例，腹部伤28例，胸部伤26例。

按就诊自然顺序分为2组，奇数为观察组，偶数为对照组，每组均包含非老年30例，老年30例。两组年龄、性别、身高、体重、创面面积（单个或累计多个）等差异均无统计学意义（均P＞0.05），老年与非老年患者间差异也无统计学意义（均P＞0.05）。各指标的年龄分组与观察分组间均无交互作用（均P ＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般情况比较（）

表1 两组患者一般情况比较（）

组别n年龄（岁）创面面积（cm2）男女性别身高（cm）体重（kg）观察组 非老年3046.72±5.411812168.32±15.6165.72±19.2335.43±9.76老年3067.33±7.122010166.87±16.7567.12±18.5635.24±9.84对照组 非老年3045.86±6.571911167.64±17.0266.21±18.7435.43±10.35老年3066.93±6.75219166.89±16.5867.09±19.1336.74±10.96

1.2 治疗方法 观察组采用蛇毒血凝酶注射液，对照组采用0.9%生理盐水，均于清创术中局部使用。以注射器将蛇毒血凝酶注射液或生理盐水喷射于血凝块和污物已清除的创面局部，以敷料压迫，缝合包扎。

1.3 观察指标 （1）止血效果：创面出血量、创面止血时间、单位面积出血量（创面出血量/创面面积）；（2）凝血功能：术前、术后30 min、术后1 d分别测量凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血酶时间（APTT）、血小板（PLT）；（3）安全性：术前、术后分别测量肝肾功能，并观察是否有其他不良反应等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件包进行数据分析。计量资料采用均值±标准差（）进行统计描述，组间比较采用t检验和重复测量的方差分析；计数资料采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 止血效果 两组创面止血时间、创面出血量、单位面积出血量比较，相比生理盐水，蛇毒血凝酶能缩短创面止血时间、减少创面出血量及单位面积出血量（均P＜0.05）。老年与非老年患者相比，蛇毒血凝酶止血效果差异均无统计学意义（均P＞0.05）。各指标的年龄分组与观察分组间均无交互作用（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者止血效果比较（）

表2 两组患者止血效果比较（）

注：与对照组比较，aP＜0.05

观察组 非老年30 68.74±22.12a4.93±1.85a 0.14±0.05a老年3070.22±24.32a5.36±1.73a0.15±0.06a对照组 非老年3086.56±31.258.57±3.560.24±0.07老年3093.92±30.7410.13±3.810.28±0.06

2.2 凝血功能 采用重复测量的方差分析，以年龄分层为协变量，两组术前、术后3 0min、术后1 d的凝血功能，出血时间、凝血时间的分组主效有统计学意义（P＜0.05），年龄分层、检测时间主效应均无统计学意义（均P＞0.05）。各因素间均无交互作用，表明蛇毒血凝酶相比生理盐水可缩短创面出血时间和凝血时间，老年与非老年患者相比效果无差别。PT、FIB、APTT、PLT的检测时间均无统计学意义（均P＞0.05）。各指标的年龄分组与观察分组间，以及各因素间均无交互作用（均P＞0.05），表明蛇毒血凝酶对PT、FIB、APTT、PLT无明显影响，老年与非老年患者结果相似。见表3。

表3 两组患者凝血功能比较（）

表3 两组患者凝血功能比较（）

注：与对照组比较，aP＜0.05

观察指标组别术前术后30min术后1d出血时间（s）观察组非老年116.32±23.14105.12±19.95a108.73±22.36a老年116.89±24.51106.03±21.08a109.12±23.14a对照组非老年115.87±24.58117.25±23.48116.03±24.16老年116.43±25.17117.84±22.97116.63±24.58凝血时间（s）观察组非老年352.34±33.14331.17±30.95a335.61±31.96a老年354.18±32.56332.73±31.27a337.82±32.18a对照组非老年351.23±30.72346.56±32.17350.83±32.18老年353.64±32.35347.73±32.81351.19±33.01 PT（s）观察组非老年10.81±0.8211.43±1.2511.23±0.62老年11.34±0.6511.91±0.88 11.84±1.02对照组非老年11.02±0.5411.58±0.78 11.49±1.25老年11.25±0.6712.02±1.15 11.81±0.82 APTT（s）观察组非老年32.26±3.7830.14±3.36 31.19±3.53老年33.12±3.5630.89±3.17 31.08±3.09对照组非老年患者33.15±3.2732.87±3.65 33.06±3.51老年33.57±3.4833.36±3.39 33.25±3.18 FIB（g/L）观察组非老年2.78±0.552.56±0.48 2.62±0.53老年2.82±0.612.60±0.59 2.64±0.63对照组非老年2.80±0.612.58±0.60 2.61±0.58老年2.85±0.532.63±0.52 2.63±0.62 PLT（109/L）观察组非老年212.26±33.78207.14±29.86 210.19±31.53老年207.12±31.56201.89±35.17 205.08±38.09对照组非老年215.15±28.27209.87±34.65 211.06±40.51老年209.57±36.48203.36±40.39 207.25±33.18

2.3 安全性 两组术前、术后检测肝肾功能，均未发现异常，无其他不良反应发生。

3 讨论

正常生理状态下，血液中的血小板、血浆中的各种凝血因子与抗凝因子处于动态平衡，保持机体凝血功能正常[2]。急性创伤破坏血管壁完整性，使机体出、凝血系统与抗凝、纤溶系统出现异常，从而导致出血。小的创伤可由自行激活的凝血因子促使凝血过程发生，但对于较大创面出血，尤其是老年急性创伤患者，合理使用止血药物可减少创面出血量、缩短出血时间，有助于创面修复。

蛇毒血凝酶临床上常用于治疗出血性疾病或纠正出血状态，在胸腹部、甲状腺、普外、剖宫产、妇科等手术止血中具有良好疗效及安全性。钟耿等[3]认为，蛇毒血凝酶在腹部手术中有良好的止血效果和安全性。马博等[4]认为，蛇毒血凝酶可减少肝硬化患者腹腔镜胆囊切除术中出血量，不影响患者凝血功能，不增加血栓形成危险。朱延安等[5]认为，蛇毒血凝酶注射液可缩短家兔血液凝固时间，而对血小板含量无影响，同时蛇毒血凝酶不会造成老年人下肢深静脉血栓风险，老年人使用是安全的。Aslam等[6]和Shenoy等[7]将蛇毒血凝酶用于口腔拔牙后创面止血，发现局部使用可减少创面出血、加速创面愈合。同时，已有部分系统评价验证了临床手术使用血凝酶的有效性和安全性。如王君等[8]对蛇毒血凝酶在腹部手术中止血作用的系统评价显示，蛇毒血凝酶止血作用良好，安全有效。杨亚琼等[9]对蛇毒类血凝酶用于外科手术切口的有效性和安全性进行了系统评价，杨兴华[10]对血凝酶治疗神经外科手术出血的疗效和安全性进行了系统评价，许静涌等[11]对尖吻蝮蛇血凝酶用于手术止血的安全性及有效性进行了系统评价，均认为血凝酶可以有效缩短出血时间，而不影响凝血功能和肝肾功能，不增加不良事件发生率。

现有研究多为血凝酶对手术止血、消化道内科止血、口腔止血等研究，而对急性创伤止血作用研究较少。本研究在现有基础上，重点探讨了蛇毒血凝酶对于急性创伤患者的作用，尤其对于老年创伤患者使用的疗效和安全性进行了观察。蛇毒血凝酶的主要作用机理为所含有的血凝酶能降解纤维蛋白原，从而释放出纤维蛋白肽A，生成不稳定的可溶性纤维蛋白I单体，继而聚合形成纤维蛋白I多聚体，促使血管收缩、血小板凝聚形成血栓而促进初期止血。在血管破损处，凝血酶作用下可溶性纤维蛋白I单体降解，释放出纤维蛋白肽B，生成可溶性纤维蛋白II单体，交联聚合成难溶性的纤维蛋白网，加固血小板血栓。同时，含有少量的凝血因子X激活物可直接使凝血因子X激活，间接促进凝血酶形成，促进止血作用[12-13]。在正常血管内，血管壁无破损，蛇毒血凝酶则不会促使血小板聚集，不形成血小板血栓，也不能激活凝血酶原为凝血酶，因此无凝血作用。小剂量使用蛇毒血凝酶不会影响机体内凝血和纤溶平衡，其仅在血管损伤部位发挥作用，促使血小板聚集形成血栓，而不激活纤维蛋白稳定因子ⅩⅢ[14-15]，在血管破损部位形成的纤维蛋白多聚体在体内一定时间后会自行降解，从而并不会引起弥散性血管内凝血[16]。

本研究结果显示，血凝酶对急性创面止血有较好疗效。可以加速止血过程、减少创面出血量，且老年人疗效与成年人相当。对机体凝血功能无明显影响，不延长凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间，对血小板、纤维蛋白原的数量也没有影响。且不会影响肝肾功能或引起静脉血栓，也无其他不良反应发生，可作为一种理想的急性创伤止血药物使用。

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