白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂在晚期、复发性上皮卵巢癌治疗中的应用价值

郭 凤 黄 伟 赵 莉 王佩红

目前，紫杉醇联合卡铂的化疗方案是晚期、复发上皮卵巢癌的首选治疗方案[1]，具有良好的临床客观有效率，但化疗后仍有大部分患者疾病复发或进展，因此新的更有效的化疗方案是临床亟需的。恶性肿瘤患者化疗时应用的紫杉醇多为溶剂型紫杉醇，治疗后毒副作用仍明显，而白蛋白结合型紫杉醇是一种新型的紫杉类化疗药物，其可提升复发或转移性中、晚期卵巢癌患者治疗的部分有效率[2]。本研究比较了白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇联合卡铂治疗晚期、复发性上皮卵巢癌的疗效，现分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年1月至2015年12月收治的86例上皮卵巢癌患者随机分为2组，观察组43例，对照组43例；2组患者的基本资料基本一致(P>0.05)(表1)，具有可比性。本研究已获得我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 2组研究对象基本资料比较/例

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准 年龄18～70岁，符合原发性上皮卵巢癌诊断标准，妇检或影像学提示为晚期或复发转移的患者；能独立完成本研究调查问卷者；自愿配合医务人员的指导和安排；无化疗禁忌证，预计生存期均大于3个月；同意签属知情同意书者。

1.2.2 排除标准 合并其他主要脏器功能障碍者；颅内转移及伴有神经压迫症状的椎体转移；配合性差，不愿意听从医务人员的指导和安排；初产妇伴有精神障碍或沟通障碍者；本研究药物过敏者。

1.3 方法

化疗前1～2 d对患者进行生命体征(血压、体温、心率等)、体格检查(包括头、眼、耳、心脏、胸部等)及血常规、尿常规、血生化、凝血功能及十二导联心电图等检查，无异常或患者虽存在异常但经责任医师判定为无临床意义者，开始化疗，化疗的周期为21天[3]。对照组方案：第1天，溶剂型紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注；第2天，卡铂400 mg/m2静脉滴注。观察组方案：第1天，白蛋白结合型紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注；第2天，卡铂400 mg/m2，静脉滴注[3]。化疗药物滴注前30 min常规应用胃黏膜保护剂保护患者胃黏膜。同时2组患者均于化疗第1天，首先给予地塞米松20 mg，西米替丁400 mg，静脉推注，苯海拉明40 mg，肌肉注射，以防止过敏反应的发生。若无过敏反应，则后期化疗无需再进行抗过敏处理；化疗第2天中2组患者均应用托烷司琼5 mg，预防恶心呕吐[4]。连续治疗6个疗程后评价疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价 按世界卫生组织(WHO)统一评定标准分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)、进展(stable disease，PD)。客观缓解率(objective response rate，ORR)=CR+PR；进展生存时间(progression free survival，PFS)为自入组之日至首次出现局部肿瘤增大或再次复发、远处转移或至最末次随访的时间。

1.4.2 不良反应 采用WHO对抗肿瘤药物的急性与亚急性反应的分级评价标准，将其不良反应分为0～Ⅳ度。

1.4.3 生活质量改善情况[5]采用Karnofsky 评分标准，改善：化疗疗程结束后，与化疗前比较，Karnofsky 评分增加大于10分；下降：与化疗前相比，Karnofsky 评分减少大于10分者；稳定：Karnofsky 评分较化疗前增加或减少小于10分。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者疗效比较

观察组患者客观缓解率为51.16%，对照组为30.23%，差异存在统计学意义(χ2=3.935，P<0.05)。且观察组患者中位生存时间(3.6个月)高于对组(6.8个月)，死亡例数(5例)少于对照组(3例)，差异均有统计学意义(χ2=4.072、2.714，P<0.05)，见表2。

表2 2组患者疗效比较(例，%)

2.2 不良反应分析

2组患者在白细胞、粒细胞减少以及发热等方面比较无统计学差异(P>0.05)，但2组患者在消化系统反应、血小板下降、肝功能损害、肾功能损害、乏力、周围神经感觉异常以及过敏反应等方面差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组患者不良反应分析/例

注：*为与对照组比较，P<0.05。

2.3 生活质量改善比较

观察组患者生活质量改善率优于对照组(60.47% vs 41.86%)，差异有统计学意义(χ2=5.093，P<0.05)，见表4。

表4 生活质量改善分析(例，%)

3 讨论

卵巢癌是女性生命健康的杀手之一，在西欧、北美等发达国家较为多见[6]，但近30年随着我国生活水平、饮食结构、性观念以及社会活动等方式的改变，卵巢癌在我国的发病率不断上升，卵巢癌以上皮性癌发病率最高，占85%以上[7]。目前临床对于卵巢癌的治疗方法较多，包括手术、化疗、放疗等，卵巢癌患者对化疗药物敏感性较其他恶性肿瘤强，故化疗在卵巢癌患者治疗中所取得的效果更佳，也正因如此，化疗成为卵巢癌较为主流的治疗方法。

溶剂性紫杉醇联合卡铂一直是上皮性卵巢癌患者化疗的经典方案[8]。紫杉醇可以特异性地与恶性肿瘤细胞小管的β位相结合，促进微管发生聚合，从而抑制微管的正常功能，干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂，诱导其凋亡[2]，除此之外，紫杉醇还具有抗肿瘤血管生成的作用，且与卡铂可协同增效。卡铂抑制蛋白质合成交叉联结的补偿DNA链，属细胞周期的非特异性化疗药，对肿瘤细胞具有敏感性[9]。但溶剂性紫杉醇临床应用中存在一定的缺陷，应用中不良反应明显。本研究发现溶剂型紫杉醇即使在化疗前进行了抗过敏的预处理，但是过敏反应的发生率仍达到了48.84%，且消化系统反应、血小板下降、肝功能损害、肾功能损害、乏力、周围神经感觉异常等方面发生率均高于白蛋白结合型紫杉醇(P<0.05)。

白蛋白结合型紫杉醇是将紫杉醇与白蛋白结合为分子直径约130 nm的制剂，其中白蛋白可以与血管内皮细胞膜表面的特异白蛋白细胞表面受体(gp60)结合[10]，将运载的紫杉醇通过胞吞作用转运至肿瘤细胞内，使得药代动力学呈线性关系，使肿瘤细胞内药物达到最高浓度，更强效地发挥抗肿瘤效果。除此之外，白蛋白结合型紫杉醇无需使用特殊溶剂(聚氧乙基代蓖麻油)，给药前一般无需抗过敏预防用药，可降低与溶剂相关过敏反应的潜在风险[11]；并且输注时间仅需几分钟，明显短于溶剂型紫杉醇的几个小时[12]。且本研究显示，白蛋白结合型紫杉醇在消化系统反应、血小板下降、肝功能损害、肾功能损害、乏力以及周围神经感觉异常等方面的损害低于溶剂型紫杉醇，差异有统计学意义(P<0.05)。同时结果显示，观察组患者客观缓解率高于对照组(51.16%/30.23%)，差异存在统计学意义(P<0.05)，且观察组患者中位生存时间为4.8～18.4个月，平均为6.8个月，对照组为2.4～13.8个月，平均为3.6个月，观察组中位生存时间高于对照组，死亡例数低于对照组(3/5例)，差异显著(P<0.05)，化疗后，观察组生活质量改善优于对照组(P<0.05)。提示白蛋白结合型紫杉醇对于晚期、复发性上皮卵巢癌患者亦值得应用。

综上所述，白蛋白结合型紫杉醇可防止过敏反应，抗肿瘤活性增强，毒性轻，可改善了患者的生活质量。故以白蛋白结合型紫杉醇与卡铂联合的化疗方案不失为晚期、复发性上皮卵巢癌治疗的有效方案，值得广泛应用和进一步推广。

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