肝动脉灌注吉西他滨后栓塞联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝癌的疗效及生存质量分析

黎启菊

（凉山彝族自治州第一人民医院肿瘤科 四川 西昌 615000）

我国是乙肝大国，加上广泛的环境污染、水污染，肝癌在我国的发病率和死亡率均很高。我院地处四川西南部，偏远的凉山地区，老百姓的就医环境差、就医意识低，很多患者已经确诊肝癌即为晚期。目前肝癌晚期的治疗效果仍不满意，多采用非手术治疗，其中经肝动脉化疗栓塞对改善患者临床症状具有积极作用，能有效阻断肿瘤血供，抑制肿瘤进展[1]。但此治疗方法，会增加肿瘤新生血管的生成，促使侧支循环形成，影响治疗效果。因此，在肝动脉化疗栓塞治疗中联合抗肿瘤新生血管药物至关重要。本次研究针对肝动脉化疗栓塞联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肝癌疗效及生存质量的影响，现汇报如下。

1.资料与方法

1.1 基本资料

随机抽取66例本院自2015年12月至2017年1月收治的晚期肝癌患者，随机将其分为对照组（n=33）、干预组（n=33）。对照组男20例、女13例，年龄45～68岁，平均年龄（56.5±10.1）岁；干预组男21例、女12例，年龄46～67岁，平均年龄（55.9±11.0）岁。对比分析两组患者基线资料，差异不明显（P＞0.05）。纳入标准：所有病人均采用2001 年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的肝癌临床诊断标准确诊原发性肝癌，或经过肝穿刺活检后病理诊断原发性肝癌；无根治性手术指针；无介入手术禁忌症（无腹水、门静脉癌栓、凝血功能异常者）；所有患者肝功能基本正常或轻度异常者，即TIBL＜40umol/ml、AIL＜100U/L，AST＜100U/L。KPS评分≥70分；近1个月内未接受过其他抗肿瘤治疗。经皮肝动脉化疗栓塞术治疗前患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组：患者平卧后，实施局麻，进行经股动脉穿刺，采用Seldinger法，于造影直视下，将穿刺导管成功插入肝动脉，全面了解肝组织情况及血供情况，根据患者实际病情，明确栓塞剂量及化疗药物剂量。再将穿刺导管导入病灶供给血管处，根据实际情况，将1.2g吉西他滨（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字：H20030104）注入供给血管中，同时然后将表柔比星60mg（山东新时代药业有限公司，国药准字：H20123260） 混合碘油10ml 行化疗栓塞，部分患者未用碘油栓塞另用明胶海绵栓塞。给予保肝、止痛、制酸、水化支持治疗。术后每周复查血常规、肝肾功能、AFP、腹部增强CT 或增强MRI 检查，根据检查结果决定再次行肝动脉灌注化疗栓塞的时间。干预组：在对照组基础上增加甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）治疗，口服，餐后半小时服用500mg，1次/d，连续用药，如治疗期间出现不良反应，可减少剂量或暂停用药。对照组和干预组均在第2月后进行全面复查。对比疗效。

1.3 分析指标

分析两组治疗总有效率、毒副反应、生存质量。治疗总有效率评价采用RECIST指南进行评价，完全缓解：肿瘤消失持续4w以上；部分缓解：肿瘤体积缩小程度大于50%，且持续4w以上；稳定：肿瘤缩小不到1/2；恶化：肿瘤体积增大1/4。治疗有效率=完全缓解率+部分缓解率。治疗后的毒副反应，采用美国卫生及公共服务部、国立卫生研究院、国家癌症研究所共同制定的常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)4.0版（v4.02：2009/9/15）进行评价，主要对比术后患者的消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损害等方面。生存质量采用QLQ-C30量表进行评价，量表由30个问题组成，三方面构成，即五种功能（生理、日常生活、认知、情感、社会）、三种症状（疲劳、疼痛、恶心呕吐）及整体健康状况，每方面10分，分数越高证明患者生存质量越高[2]。

1.4 统计学方法

2.结果

2.1比较两组治疗总有效率

干预组完全缓解4例、部分缓解21例、稳定7例、进展3例，未完成治疗1例，治疗总有效率84.8%（28/33）；对照组完全缓解2例、部分缓解11例、稳定15例、进展5例，治疗总有效率54.5%（18/33）。另外，干预组AFP下降明显，组间对比差异明显，P=0.004，χ2=7.174。此外，分析两组AFP下降程度，见表1。（在下面加入这样一个反映AFP下降情况的表2，数值根据本文纳入病人数来计算）

表1 干预组和对照组AFP下降值比较[n(%)]

2.2 比较生存质量

生存质量对比干预组高于对照组，P＜0.05，见表3。

表3 两组患者生存质量比较(±s；n=33)

表3 两组患者生存质量比较(±s；n=33)

组别 五种功能 三种症状 整体健康状况干预组 7.5±1.8 7.2±1.4 7.3±1.7对照组 6.3±2.0 6.0±1.7 5.6±2.0 t 2.562 3.130 3.720 P 0.013 0.003 0.000

2.3 比较毒副反应

治疗后两组患者仅有少数出现了轻度骨髓抑制（白细胞及血小板I度降低）、短暂的肝功能异常及胃肠道反应（恶心、呕吐、纳差I-II度），但经升白细胞、升血小板、护肝、止吐、营养支持等对症治疗后迅速恢复。两组均未出现明显的肾功能变化，干预组曾出现1 例轻微皮疹，1例血压轻度升高（波动于140～150/90～100mmHg之间），经过对症处理后均快速好转；有1例因服用甲磺酸阿帕替尼后诉纳差、乏力，强烈要求终止治疗，未完成。干预组未出现出血等严重毒副反应。

毒副反应对比两组差异不明显，P＞0.05，见表4。

表4 两组患者毒副反应比较[n(%)]（表格内数值需要调整）

3.讨论

原发性肝癌属于常见肿瘤。具有较高的发病率与死亡率，严重威胁着患者生命健康。肝癌早期无明显症状，当病情确诊时，多数已处于中晚期阶段，此时已错过最佳手术治疗时机。随着医疗技术的进步，肝动脉化疗栓塞应用于肝癌晚期患者治疗中，效果显著，能极大的提高患者生存期，但此治疗方法，会推动新生血管的再生，致使多数肿瘤结节不能完全坏死[3]。因此，给予有效的抗新生血管药物，对杀死肿瘤结节具有重要作用。

吉西他滨是一种抗代谢类的抗肿瘤药物，是去氧胞苷的水溶性类似物，原理是破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨目前广泛用于多种恶性肿瘤的化疗，如肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等[4]。既往很多学者多采用含奥沙利铂的方案来治疗消化系统肿瘤，包括肝癌，但效果不尽理想。但目前，吉西他滨现已较多的应用于肝癌的全身化疗，但全身化疗毒副反应重，有效率低，给予肝动脉灌注化疗，可以让局部的药物浓度增大，降低全身的毒副反应。

甲磺酸阿帕替尼是一种新型的抑制剂，是抗血管新生药物，其可与血管内皮细胞生长因子受体2的酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶的活性，减少血管内皮细胞生长因子生成，抑制新生血管的生成[5]。将肝动脉化疗栓塞联合甲磺酸阿帕替尼具有较高的协同作用，其可有效提高细胞免疫功能，提高治疗效果，进一步提高患者生存质量。已有学者使用肝动脉灌注化疗联合抗血管生成的靶向药物恩度的方式来治疗原发性肝癌，取得肯定疗效。但同样是分子靶向药物，恩度的价格更昂贵，且每周期需要连续输注14天，患者的住院时间长，生活质量不高。甲磺酸阿帕替尼片采用口服的给药方式，每天一次，患者服用更方便，服药期间无需住院[6]。

本次研究显示：治疗总有效率干预组84.8%、对照组54.5%，生存质量干预组较高，P＜0.05。且两组出现的毒副反应，均正确处理后，可有效缓解，用药安全性较高。患者生活质量亦较高。干预组虽有1例因纳差、乏力要求终止治疗，但他是因个人焦虑、担心阿帕替尼费用问题，自行停用的。

综上所述，晚期肝癌应用肝动脉化疗栓塞联合甲磺酸阿帕替尼治疗效果显著，对提高患者生存质量具有积极作用，且毒副反应在耐受度较高，值得推广。

[1]廖景升，刘琦，黎焕君，等.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌疗效及安全性观察[J].海南医学，2017，28(5):714-716.

[2]李威，满文玲，郭欢庆，等. TACE联合甲磺酸阿帕替尼治疗中晚期肝癌的临床研究[J].肿瘤药学，2017，7(1):74-78.

[3]曾筱怡，邱金宝，陈林.贝伐单抗联合肝动脉化疗栓塞术对36例晚期原发性肝癌生存预后的影响分析[J].上海医药，2016，37(19):20-23+57.

[4]余安平，李凌，冯龙，等.大剂量顺铂恩度申时灌注联合沙利度胺治疗中晚期肝癌[J].实用肿瘤杂志，2012，27(3):286-289.

[5]李海涛，解皓.奥沙利铂联合表柔比星、氟尿嘧啶在中晚期原发性肝癌介入治疗中的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2012，5(28):8-9.

[6]孙家跃，左靖，金义光.吉西他滨的体内外抗肝癌作用研究[J].中国药房，2015(28):3941-3943.