不明原因复发性流产主动免疫治疗前后封闭抗体的变化及其意义

郑州大学附属洛阳中心医院（471000）何钰辉

复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA）可由多种原因引起，包括感染原因、内分泌原因、遗传原因、胚胎畸形原因、解剖原因等，当患者出现2次或以上次数的流产时便可将其称为复发性流产；但是目前多数研究在针对复发性流产进行分析时，很难确定患者的流产致病因素，故将该类复发性流产定义为不明原因复发性流产（Unexplained recurrent spontaneous abortion）。通过相关研究的不断深入，笔者对不明原因复发性流产的治疗方法不断进行总结，认为封闭抗体（Blocking antibody，BA）缺乏和患者发病之间有着密切关联，因此使用主动免疫方法进行治疗，或许能够改善患者的封闭抗体水平，故笔者积极针对其临床实际应用情况进行分析，目的在于总结临床经验，现将研究详情做出整理和报道。

1 资料和方法

1.1 一般资料 将我院2015年1月～2016年5月收治的40例不明原因复发性流产患者作为本位研究对象；纳入标准：①患者的临床流产次数均超过2次；②对患者均实施了封闭抗体检测，检测结果均为阴性；③患者的染色体检测结果显示正常；④对患者实施了宫腔镜或B超检查，可见患者子宫情况正常；⑤患者均为已婚者；⑥患者和家属知晓本次研究概况，并已经同意参加本次研究。排除标准：①排除合并生殖道感染的患者；②排除合并宫腔粘连、子宫畸形等相关病情的患者；③排除不愿意接受长期随访者。最终入选的40例患者年龄为28～33岁，平均年龄（30.21±2.04）岁，患者流产时间为52天～120天，平均流产天数为（63.25±2.36）天。

1.2 方法 针对入选的40例患者配偶进行血清检查，即在空腹状态下收集其静脉血液，置于无菌试管内并及时送往实验室检查，采用离心处理后检查血清中是否存在艾滋病病毒、肝炎病毒等，如果检出任何一项病毒即为不合格，均未发现异常则为合格。不合格者从志愿者中选择对应群体进行血清检查，在确保其艾滋病病毒、肝炎病毒均无携带的情况下视为合格[1]。

最终针对合格的志愿者或患者丈夫进行50ml静脉血液的收集，同时使用肝素进行抗凝处理，将其淋巴细胞制成混悬液，并确保其细胞浓度在55×106/ml；然后对患者实施常规消毒处理后，将混悬液从前臂外侧进行皮下注射，注射可分为7个不同针点进行，完成注射后持续观察半小时，并记录患者是否出现血肿、水泡等现象，并按照患者情况给予休息指导、抗感染处理和冰敷处理。每3周实施1次注射，对所有患者均进行为期3次的治疗，治疗后指导患者静休14天，14天之后对封闭抗体实施检测，如果封闭抗体转阳后即可指导其怀孕[2]；如果仍然有患者的封闭抗体无显著改善，则再次选择健康志愿者对患者实施治疗，直至其封闭抗体转阳，并指导其怀孕。确定患者怀孕后，使用尿检、血检等方法进行判断，完全可明确孕育后再次实施免疫治疗，3周治疗1次，进行为期3次的治疗。后对患者临床情况进行观察。

1.3 观察指标 ①观察本组患者的妊娠成功率：其妊娠时间大于3个月，即停经时间明确，且对患者实施B超等辅助检查显示妊娠正常，则说明其妊娠成功；②观察患者的封闭抗体变化情况：即在本次治疗前检测封闭抗体，并统计其阴性率；治疗后再次实施检查并进行统计；③观察患者封闭抗体变化情况与妊娠的关系，即封闭抗体阳性患者的妊娠成功率、封闭抗体阴性患者的妊娠成功率，组间统计整理后实施比较；④对入选患者均实施持续性随访，观察母体、新生儿出现的不良反应情况，并进行统计。

1.4 统计学分析 本次实验数据均采用SPSS21.0软件进行整理，其中计数资料用n表示，用%统计，用χ2检验；计量资料用（x±s）表示，并用t检验；检验所得P，满足P<0.05则认为差异明显。

2 结果

2.1 本组患者的妊娠成功率 本次共计收治的40例患者均顺利实施了治疗，其中38例患者治疗后封闭抗体转阳，随后顺利妊娠，2例患者在妊娠早期出现了流产情况，最终妊娠成功率为90.0%。

2.2 治疗前后患者封闭抗体变化情况 治疗前40例患者封闭抗体检测均为阴性，其阴性率为100.0%；1次主动免疫治疗后36例患者改变为阳性，其阳性率为80.0%；χ2为12.36，和治疗前比较存在显著差异（P<0.05）。

此外，未变为封闭抗体阳性的4例患者均继续接受了治疗，其中2例再次治疗后封闭抗体检查变为阳性，且成功妊娠；另外2例患者目前仍在接受治疗中。

2.3 封闭抗体变化情况与妊娠的关系 封闭抗体变为阳性的患者有36例，36例患者均成功妊娠，即妊娠成功率为100.0%；封闭抗体阴性的患者有4例，4例患者中有2例成功妊娠，即妊娠成功率为50.0%；封闭抗体阳性和封闭抗体阴性的妊娠率比较χ2为9.64，即存在显著差异（P<0.05）。

2.4 母体、新生儿不良反应情况 本次入选患者均顺利接受了治疗，母体均未出现荨麻疹、过敏反应、巨细胞病毒、肝炎等情况，即无不良反应发生率。对出生的新生儿进行观察，其均未出现先天性畸形、血小板减少等情况，即无不良反应发生率。

3 讨论

不明原因复发性流产在临床较为多见，病情发生使得患者在结婚后数年甚至十年无法成功孕育，基于该类病情发生对于患者健康和家庭和谐产生的影响，临床对其展开了详细地探讨和分析，旨在为病情的进展做出贡献。

笔者认为，不明原因复发性流产的发生，除了和遗传因素、患者健康因素等存在关系外，和父亲基因存在关系，因为胎儿的一半基因来自于父亲，但是抗原对于母体而言属于一种外来物，故机体自身会对其产生正常的排斥[3]；同时成功的妊娠和母体免疫系统存在密切关系，和母体所产生的特异性抗体也存在关系，临床中将其称为封闭抗体，封闭抗体则对于胚胎的正常生长和发育具有维持保护作用[4]。但是母体免疫系统如果出现紊乱或异常时，针对父亲抗原的识别也会随之出现异常，进而在无法识别的情况下，使得封闭抗体难以生成，封闭抗体对于胎儿生长和发育的维持作用也难以得到促进，进而容易导致流产发生，该类流产现象可能在临床中连续出现多次，故称为复发性流产[5]。临床对相应妊娠者实施封闭抗体的检测和观察，发现其水平随着妊娠次数的增加而增加，同时妊娠初期到头三个月封闭抗体的水平升高十分明显，因此也成为反应妊娠状态的一种重要指标[6]。故基于封闭抗体的基本情况，笔者认为针对不明原因复发性流产患者实施主动免疫治疗，即帮助患者的机体封闭抗体情况进行干预，可能会提高治疗有效率，即增加妊娠成功的可能性[7]；故而积极展开了相应治疗，治疗结果显示本次入选患者均顺利实施了治疗，最终妊娠成功率为90.0%。封闭抗体变为阳性的患者，妊娠成功率为100.0%；封闭抗体阴性的患者，妊娠成功率为50.0%，存在显著差异（P<0.05）。且母体、新生儿均无不良反应情况。而治疗后产生上述结果的机制则在于：主动免疫治疗时优先选择患者丈夫的淋巴细胞，对患者实施注射后，使其免疫系统得到刺激，进而诱导其抗原的产生，利于父亲的抗体被母体识别，进而使其正常合成，继而保护和促进胚胎的生长和发育[8]。而如果患者丈夫的相关检测不符合临床要求，则在征求其家属和本人同意的情况下，为患者选择健康的第三方男性志愿者，利用相同的方法对患者进行淋巴细胞的注射和治疗，最终也取得了相应的效果。而以上结果均说明对患者实施免疫资料可使得机体的封闭抗体情况得到改善，使得母体的免疫耐受形成，进而一旦受孕后增加其胚胎存活率，减少再次流产现象的发生。同时所得结果证实了笔者对于不明原因复发性流产病发机制的分析。此外封闭抗体检测时阳性患者的妊娠成功率为100%，而阴性患者妊娠成功率则仅为50%，这提示，掌握封闭抗体的情况同时可对患者再次妊娠的结局进行预测，临床可对其进行密切观察。

综上所述，对不明原因复发性流产患者实施主动免疫治疗，治疗前后封闭抗体会出现一定变化，即多数患者由阴性变为阳性，进而帮助患者成功妊娠，故封闭抗体的变化对于患者流产的改善具有重要意义。