乳腺癌患者内分泌治疗依从性的社会心理学影响因素及行为干预的研究进展

徐蕾 金锋 刘诗盈 王爱平

1中国医科大学附属第一医院（沈阳110001）；2中国医科大学（沈阳110001）

乳腺癌的发病率无论是在发达国家还是发展中国家都位列女性恶性肿瘤的首位，占据新发病例的30%，预计到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万［1-2]。但是，随着医疗手段的进步，很多癌症实现了早诊断，早治疗，乳腺癌的5年生存率有了显著的提高，病死率从1989年到2015年下降了39%［1]。乳腺癌是与雌激素关系密切的肿物，人体内分泌的雌激素可以促进乳腺癌细胞的生长。尽管手术及后续的辅助治疗（如放疗、化疗）有可能已清除绝大多数癌细胞，但尚不能完全杀灭癌细胞，癌症复发、转移风险仍然存在。雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）为阳性的乳腺癌患者必须接受规范的内分泌治疗才能提高生存率，是乳腺癌患者综合治疗中不可或缺的疗法。美国临床癌症协会（The American Society of Clinical Oncology，ASCO）和国家癌症协作网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌临床实践指南建议，雌激素或孕激素受体表达阳性的乳腺癌患者术后需要接受5～10年的内分泌治疗［3]，辅助内分泌治疗通过选择雌激素受体调节剂（例如，他莫西芬）和芳香化酶抑制剂（例如，阿那曲唑）可以有效的减少乳腺癌的复发和病死率［4-5]，尽管内分泌治疗可以给乳腺癌患者带来很多益处，但乳腺癌内分泌治疗患者的依从性总体水平不佳［6]，有31%～73%的患者终止了内分泌治疗，每天的服药依从性不理想的情况（不到80%的每日服药量），间歇的不好的依从性会预示着提早终止治疗，因此降低了治疗的效果［7-8]。影响依从性的因素主要包括疾病因素、药物因素、社会支持等因素［9-13]，本文将从影响乳腺癌内分泌治疗依从性的社会心理学因素和干预措施两方面介绍相关的研究进展。

1 社会心理学的因素

影响依从性的社会心理学因素主要包括人际因素和个人内在因素，例如患者的因素（例如，性格等），社会支持，医患沟通，健康照护、健康信念等因素，除此之外还有很少被测量的社会心理因素和行为变量［14]。

1.1 人际因素人际因素包括患者从家庭、朋友那里得到支持；与健康照护提供者相互沟通。来自家庭和社会的较低水平的情感支持会与治疗的持续性的降低有关［15-16]。在中国的男性乳腺癌患者中，低的社会支持影响了在确诊1年后的他莫西芬服用的依从性，在5年治疗期间，依从性呈下降趋势［17]。一项在绝经前年轻（年龄＜40岁）法国乳腺癌患者的研究中，低情感的、没有帮助性的社会支持与提前终止他莫西芬治疗有关［10]。与医疗提供者的各种各样的互动沟通也与内分泌治疗的依从性和持续性有关。诊断后，以病人为中心的与肿瘤专家沟通的程度与治疗持续性呈正相关［18]；但也有研究显示人际间的照护过程（例如，医生与病人的沟通）与治疗的持续性是不相关的［19]。虽然患者没有接受足够多的有关内分泌治疗的信息是与治疗的中断无关的，但是接受了低质量或者不易理解的医疗信息会预示着治疗的中断，尤其在服药的前16个月内［20]。例如，如果患者没有得到很好的副作用方面的指导会增加终止治疗的可能性，尤其是在前4年之内，即使是在副作用程度的物理调理之后［21]。除了医疗提供者的行为，患者在医疗互动沟通中感知到自己的角色作用也与治疗的依从性有关，较高自我效能的患者可以坚持至少3年的治疗［18]。在患者参与治疗决策方面，如果患者自觉在治疗决策中的作用不强则很可能预示着诊断后的4年内治疗的中断率增加［21]。

1.2 个人内在因素个人内在因素包括生活质量，健康状况，精神和心理健康，情绪相关症状和诊断，疾病相关知识、内分泌治疗的健康信念等都与依从性相关［10，12，17，20，22-24]。有些研究表示肿瘤相关生活质量，例如一般情感状况没有显示与内分泌治疗的依从性有直接相关性；但也有研究与此结论相反，整体的生活质量较好的患者治疗中断的可能性会很低［19]。抑郁的症状水平不能预示依从性、治疗的中断行为或内分泌治疗的终止［10，20，25-26]。然而抑郁的诊断与治疗终止的可能性有关。在一项服用他莫西芬和芳香化酶抑制剂类的两组病人的回顾性分析中，抑郁的诊断与前3年的治疗中断有关（HR=0.92，95%CI0.87～0.97，P=0.002；OR=1.57，95%CI1.44～1.70，P＜ 0.001）［27-28]。治疗依从的患者治疗2年后比不依从的患者更容易产生早期治疗的焦虑症状［25]。相似的，越不担心癌症复发的患者更容易发生治疗的中断，说明对癌症复发高度恐惧的患者往往依从性好。自诊断后开始接受心理帮助和心理治疗（抗抑郁治疗，催眠治疗，镇静治疗）的患者不容易发生治疗中断［20]。BENDER等［29]对美国91例早期乳腺癌患者的内分泌治疗的依从性与影响因素的研究中发现，在第一个18个月的治疗阶段中，内分泌治疗的依从性明显下降（P＝0.000 9），影响因素中，治疗前的忧郁和焦虑等负面情绪会预示治疗的不依从；经济困难、疾病的分期和复杂的治疗方案等会增强负面情绪的症状进而影响内分泌治疗的依从性；超过三分之二的生存者没有完成5年的内分泌治疗。

对于治疗的决定平衡变量，患者在感知到他莫西芬治疗的益处的同时也会感知到用药的风险，具体的对于用药治疗的决定的顾虑可能会与治疗的不持续性有关［19]。SHELTON等［30]在对影响内分泌治疗决定因素的研究中发现，对内分泌治疗会减少乳腺癌复发的风险的这种积极的信念会影响是否开始内分泌治疗的决定。有两个研究评估了患者对于他莫西芬使用的信念，决定平衡得分在零分或负数的患者，感觉用药的风险≥益处，终止治疗的可能性是得分为正数的患者的三倍。得分为正数的患者是认为他莫西芬治疗的益处大于风险（OR=3.0，95%CI1.6～5.6）［22-23]则相对比较不易终止治疗。同样的，在一项横断面调查的研究中，较低的他莫西芬使用的必要性的感知预示着治疗的不依从［24]。大多数病人对乳腺癌内分泌治疗的重要性及乳腺癌的复发和转移的易感性认识不足，随着身体状况日渐好转对内分泌治疗的依从性就逐渐降低，影响了疾病治疗的结局，产生了严重的后果［16，22]。在对平均年龄39岁的年轻乳腺癌患者的依从性调查中发现，有着积极态度和情感的患者以及较高经济地位的患者有着较高的依从性，对于内分泌治疗的感知方面，48%的患者感觉到内分泌治疗是必要的，且依从性较高［31]。纳入523人的BQUAL研究也表明，对于内分泌治疗有更积极的、正面的态度的患者中断治疗的可能性会更低［19]。SIMON等［32]对161例乳腺癌患者随访发现，药物的副作用和治疗信心的缺乏是不依从的主要原因，而癌症诊断的重要性、对复发的恐惧和经常的随访是患者依从的主要原因。这些研究说明健康信念等影响因素很大程度影响了内分泌治疗的依从性，所以，针对他莫西芬等药物治疗的价值和复发风险的健康信念的教育等干预措施可能会减少患者中断内分泌的治疗。

1.3 人口学因素社会人口学因素：如年龄、种族、宗教信仰、文化程度，职业［16，33]等因素可以影响用药的依从性，但是研究的较少，样本量偏小。

1.3.1 年龄因素随着年龄增大，记忆力下降，经济收入减少，个人主观性强，对治疗的理解能力下降，致使依从性差［5，34，36-37]，还有研究显示的是年龄偏小组的依从性较差，年龄＞70岁组的中断治疗的风险明显低于年龄＜70岁组（HR=0.75，95%CI0.66～0.85）［5]。还有研究表示，年龄偏大（＞75岁）或偏小组（＜55岁）的患者均不太愿意开始或接受内分泌治疗，因而依从性均不好［38]。因每个研究的年龄区间分组不同，且根据绝经情况，绝经前后的患者治疗方案可能不同等原因［35]，其治疗引起的副作用和治疗费用也是主要的影响依从性的因素，并不能完全跟年龄因素区分，所以尚未不能形成一致结论。

1.3.2 种族因素关于种族因素对内分泌治疗的影响的研究略少，我国几乎没有。LIVAUDAIS等［39]对美国加州北部的KPNC研究发现：中国人和拉丁裔比非拉丁裔白人开始辅助内分泌治疗的可能性低（OR分别为0.82和0.78）。PARTRIDGE等［40]对美国新泽西州2 378名白人和非白人的他莫西芬治疗依从性的比较中发现：非白人的依从性不佳。相反的是：MA等［41]依从性的研究中，在比较种族因素上发现，白人对他莫西芬更不易依从，但不是主要预后影响因素。

2 乳腺癌内分泌治疗依从性的行为干预研究现状

通过检索文献并对文献评价，最终纳入分析了5篇国外干预研究和2篇国内研究。其中3篇国外研究和1篇国内研究表明干预措施未能显示对依从性的干预是有效的，结果没有统计学意义，干预方式主要有发放教育手册，通过信件对患者进行教育及随访，采用电话方式由护士进行随访，提供药物服药提醒服务，提供心理教育课程，以及病人导航模式进行干预和随访。

2.1 以教育材料为主的干预方案以教育材料为干预内容的干预方案为主，干预手段包含信件邮寄、电话随访及提醒等，但是由于多数研究干预时间较短，干预的效果评价显示多数研究未显示出干预方案的效果。

The Patient’s Anastrozole Compliance to Therapy（PACT）研究中，患者服用阿那曲唑的依从性的研究为随机对照实验设计，测量了由教育材料和每月的提醒的干预方案对德国的绝经后乳腺癌患者的影响。教育材料以邮寄的方式给予干预组的患者，包括9个小册子和10封个人信件，均已非专业用语写作。内容包括乳腺癌的知识，治疗方法，药物的副作用，提高依从性的方法，饮食指导，锻炼指导等和每月的治疗持续性的提醒（例如给予7 d药片小盒，可以放在口袋的镜子等礼物）。干预1年后，干预组的患者和常规对照组的患者的依从性和持续性比较差异没有统计学意义［42]。The Compliance of Aromatase Inhibitors Assessment in Daily Practice through Educational Approach（CARIATIDE）研究为PACT实验在18个国家开展的多中心随机对照实验，为了测试PACT实验的干预方案是否有效［43]。研究结果显示，干预方案对依从性和持续性的影响在瑞典和芬兰起到了正面的影响，而在奥地利和瑞士却是产生了负面的影响，在剩余的国家显示为差异没有统计学意义。The Compliance in Adjuvant Treatment of Primary Breast Cancer Study（COMPAS）研究［44]为在德国进行的三组RCT研究，测试了2种干预方案对于服用AI的患者的依从性的影响。对照组接受常规指导，接受信件的干预组的患者为接收积极的提醒信，内容包括疾病的重要性和影响，AI类药物的影响，护士对于问题的解答等，除此之外还接收关于乳腺癌的一般信息的宣传册，内容包括癌症，运动，营养等信息。电话参与干预组的患者接收来自护士的半结构式访谈，给予患者动力，提醒和个性化的信息指导，例如患者对于医疗问题的反馈等。虽然结果初始分析表明信件组和电话组对于依从性无明显影响，但后续汇集分析表示，两组干预组对依从性的影响差异有统计学意义，信件干预组对于持续性也具有影响。The Improving Patient Access and Adherence to Cancer Treatment（IMPAACT）研究［45]为依据健康信念模式和社会文化解释理论为基础设计的病人导航模式干预方案（TPN）和常规高级护理方案，干预组是在常规护理基础上加上TPN方案，为随机对照实验。干预组在开始时会接受一个结构式的电话访谈，来确定影响依从性的障碍因素，提供健康教育，解决问题的策略和自我管理支持。虽然对于干预效果的研究结果没有明显统计学意义，因为研究未能明确依从性的定义和标准，还有潜在的数据丢失，有153例患者参与了内分泌治疗，但纳入的数据只有44例，所以不能说明结果的准确性，而且测试人群只是西班牙裔族群，有一定的局限性，此研究干预方案可以今后继续实践证明。

YU等［46]在中国大陆地区进行的多中心研究在10个中心测试了PACT教育方案的依从性的干预效果，研究人群同样是绝经后乳腺癌患者，干预方案内容只有语言改变成中文，其他没有大的改动，研究设计不是随机对照设计，10个地点实施干预方案，10个地点实施常规方案。研究的结果：干预组的方案对依从性的影响依然没有统计学意义。

2.2 个体化随访干预方案朱叶卉等［47]研究设计的乳腺癌个体化随访干预方案为随机对照实验。为每位患者提供《乳腺癌患者内分泌治疗服药指导手册》，带闹铃的药盒，该药盒为患者内分泌治疗服药专用药盒，药盒的闹铃用于每日提醒患者定时服药。对照组的干预常规专科护理和包括研康沙龙为患者提供的疾病相关知识讲座和研康沙龙网络交流平台，疾病治疗相关知识板块供患者自愿选择参加学习。干预组措施为除了对照组的措施外还有建立一对一的随访关系，指导记录内分泌药物服药日记，提供提醒续药服务，个体化的电话随访，提供多样化的沟通渠道等。效果对比干预组的药物占有比例高于对照组，有显著统计学差异，说明护士主导的个体化随访可以显著提髙乳腺癌患者内分泌治疗医嘱服药依从性。

综上所述，乳腺癌患者内分泌治疗的服药依从性随时间变化逐年降低，总体服药依从性不佳，服药的依从性的受到患者自身的心理社会因素、医疗照护因素等诸多内外影响因素，部分国家地区的以教育材料发放为主的干预方案对于提高乳腺癌内分泌治疗患者的依从性有一定意义，但仍需更长干预时间以评价干预方案效果，且目前国际已注册的临床干预实验的干预方式由传统的发放教育手册的方式向以科技手段为主要干预方式转变，例如利用手机APP等（NCT01515800D，NCT02400060等）［48]，因为国内目前对于内分泌治疗的依从性的高质量干预研究较少，今后的干预研究中可以结合个体化的干预及随访方式，根据不同患者依从性差的原因进行有针对性的精准化的根据相关健康行为理论构建系统的干预及随访模式可能会提高内分泌治疗的依从性。